[接《别让白血病患者添“心”伤1》]

　　启示篇

　　北京协和医院血液科庄俊玲 我科2个病例均为未成年白血病患者，化疗后出现心脏毒性事件（1例心衰，1例致死性心律失常）。

　　第1例患者蒽环类药物总量处于发生心脏毒性事件的临界值，虽然末次应用蒽环类药物后未发生心脏事件，但在感染后诱发心衰；第2例患者发生心律失常之前的治疗在外院进行，蒽环类药物并未超量，却在治疗1.5年左右并发感染后出现严重心律失常。这2例的确需要我们认真思考和分析。在化疗前，医生对患者都进行了心脏功能、心电图等评估，但在化疗期间未密切通过超声心动图、心肌酶等检查对心脏形态和功能进行监测，未能早期发现可能存在的异常。

　　因发生致死性心脏事件，白血病即便处于缓解状态，2位患者也失去了接受造血干细胞移植治疗乃至治愈的机会，令人非常遗憾。另外，因儿童和青少年心脏仍在发育，心肌细胞对具心脏毒性的药物更敏感，故患者在应用蒽环类药物时更需限制累积剂量，这也可能是第2例患者出现心脏毒性的原因之一。

　　北京大学第一医院心内科许玉韵 第2例患者末次化疗后出现骨髓抑制，中性粒细胞减少合并感染、发热；第3例患者也在骨髓抑制期出现发热伴双肺多发结节疑似白血病肺浸润，而结节浸润影似乎更常见于细菌或真菌感染，并且免疫功能低下的白血病人群更易发生社区获得性及院内感染性肺炎。

　　值得注意的是，感染、发热会促使蒽环类药物心脏毒性加重，甚至死亡，由此我们会问，如果不发生感染、发热，心脏事件是否可避免呢？

　　北京同仁医院血液科王景文 判断心脏损害容易，但判断心脏损害是否由蒽环类药物引起则需要鉴别。蒽环类药物使用后短期（数小时、数日）内出现的心脏损害容易判断与该类药物使用相关，但化疗结束后一段时间才出现心脏损害，则要除外其他多种因素（如疾病、药物）的影响。

　　第2例患者所用蒽环类药物累积剂量已接近上限，临床医生应高度警惕，不管使用多长时间，累积剂量一定要杜绝超量。在临床实践中，每次化疗使用蒽环类药物时，都要计算该类药物累积剂量。

　　因存在个体差异，所以首次使用蒽环类药物就应开始监测患者心脏状况；对于过敏体质患者，首次应用就应慎重。只要用过蒽环类药物，医生就应关注患者心脏状况（如避免合用可能损害心脏的药物）。

　　北京大学人民医院血液科江浩 蒽环类药物第1次应用就可能对心脏造成损害，对其充分认识、正确诊断和积极采取防治措施需要血液科/肿瘤科及心血管科医生通力合作。随着肿瘤治疗效果的提高，越来越多患者能长期生存。因此，建立此类疾病预防和诊疗常规，可减少抗肿瘤治疗的近、远期不良反应，从而进一步提高患者生活质量。

　　蒽环类药物心脏毒性为剂量限制性，且呈进展性与不可逆性，在超过一定的累积剂量（如：阿霉素550 mg/m2、表阿霉素900～1000 mg/m2、吡喃阿霉素950 mg/m2、柔红霉素600 mg/m2、去甲氧柔红霉素 290 mg/m2、米托蒽醌160 mg/m2）之后，心脏损害事件发生率将显著增高；但研究显示，在尚未达到上述累积剂量的患者中，也可观察到心脏毒性相关的心肌细胞形态学和心功能改变。因此，早期监测和预防蒽环类药物心脏毒性尤为重要。

　　Why 蒽环类药物致心脏损害

　　许玉韵     关于蒽环类药物致心脏损害的具体发病机制，目前尚不清楚。现有观点是，药物直接或间接致心脏损害，但对其分子及细胞作用机制仍有争论，更多认为是氧自由基形成、过氧化应激及多种因素共同作用的结果：

　　· 蒽环类药物影响心肌细胞膜上钠-钾泵功能，干扰线粒体电子链传递，影响肌钙蛋白、肌动蛋白等合成，细胞内钙超载，加重心肌损害。

　　· 动物试验显示蒽环类药物损伤大鼠心肌细胞，与细胞凋亡累积成正相关。

　　· 体内铁离子增多可增强心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性。

　　· 蒽环类药物代谢相关基因的个体差异导致个体易感性不同。

　　· 机体各组织与蒽环类药物亲和力不同，如阿霉素与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，故心肌易受其毒害。

　　How 我们怎么做

　　防病于未然

　　许玉韵 蒽环类药物对急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病、淋巴瘤仍广泛应用，并可作为乳腺癌复发转移解救治疗和早期乳癌术后的辅助化疗，但其心脏毒性作用一旦出现，则会导致患者预后差，使其病死率高达约48%。

　　1.监测、评估心脏状况

　　加强用药前后心脏状况和功能检测并对比。用药过程中定期监测，用药结束后长期随访。 对监测、监控方法的优选需要加强有关学科（尤其是血液科/肿瘤科与心内科）合作，方法如下：

　　① 首选无创方法：血压、心率、心电图（敏感性及特异性差）、超声心动图（对心功能检测更敏感）。② 必要时核素心肌灌注显像及心脏磁共振检测（CMR）。CMR通过判断有无心肌间质水肿（T2加权成像）、有无心肌坏死或纤维化（通过轧延迟增强成像），对了解心肌病变有较大辅助作用。③ 有条件时，可采用临床药学监控，结合临床表现，也有一定参考价值。④ 心肌活检是判断蒽环类药物所致心脏毒性的金标准，但由于是侵入性检查且阳性率受多因素影响，故在早期监测中不常规应用。④ 高敏肌钙蛋白多在急性期短暂变化，不宜用于慢性心肌损害监测。⑤ 有人提出游离左旋肉碱与人体内蒽环类药物累积呈负相关，且灵敏度高，可及时发现患者心肌受损［参见《肿瘤学与血液学评论》[Crit Rev Oncol Hematol 2011,77（2）:131及《临床儿科杂志》2009，27（1）：79]。

　　2.重视个体化治疗

　　第3例患者蒽环类药物并未过量，但仍出现心脏损害表现（室颤、左室射血分数降低） ，这警示我们在临床中应高度重视个体化治疗：

　　① 儿童心肌对毒性药物易感性高。

　　② 女性对毒性药物的易感性高于男性。

　　③ 老年各器官功能低下。

　　④ 个体存在药物基因多态性，易感过敏性或心脏病变遗传倾向。

　　⑤ 对毒性药物易感性高的人群，应选用疗效好而不良反应小的化疗药物。

　　3.在用药过程中加强心肌保护

　　近年来，有研究提出中医药具有心肌保护作用，能降低蒽环类的心肌毒性作用。对于免疫功能低下患者，中医药辅助治疗也应予考虑。

　　2012年11月7日在线发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）的一篇观察性临床队列研究显示，女性乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗时，同时应用他汀者与未应用他汀者相比，前者发生心衰的风险降低［风险比（HR）0.3，95%置信区间（CI）0.1～0.9，P=0.03］。该研究结果与既往动物试验结果（他汀可预防阿霉素诱导心脏毒性）一致，但仍需要进一步前瞻性随机对照临床试验来验证他汀对蒽环类药物心脏毒性的预防作用。

　　双学科合作

　　“心血管科医生需要了解能引起患者心衰的化疗药物种类及剂量；血液科/肿瘤科医生在应用化疗药物时，需要及早识别和诊断化疗药物相关的心脏损害，对于有高风险患者应加强随访。”

　　——北京大学人民医院心内科李雪

　　“在临床实践中，血液科/肿瘤科医生应提高认识，每次化疗前评估心脏状态，如有异常及时和心血管科医生沟通，并可考虑在应用蒽环类药物前给予心脏保护剂。”

　　——庄俊玲

　　“血液科/肿瘤科医生和心血管科医生都要具备蒽环类药物可致心脏毒性的专业知识，熟悉其发病机制、病理改变、临床表现、检测手段、治疗措施及预后。在患者出现心脏毒性症状时，治疗措施主要有吸氧、支持对症、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β-受体阻滞剂和心脏保护剂。”

　　——江浩

　　“目前组建双学科合作的团队还不太容易，但两个科室的医生都应具有蒽环类药物致心脏毒性的警惕性。心血管科医生在接诊曾接受蒽环类化疗药物的患者时，应警惕有无该药所致的心脏损害。”

　　——王景文