□本报记者 王国平 发自瑞典斯德哥尔摩

　　晚期基底细胞癌：Vismodegib治疗具有较高缓解率

　　比利时迪里克斯（Dirix）率先报告了采用新型口服类Hedgehog通路（控制胚胎发育的信号传导途径）抑制剂vismodegib治疗104例局部晚期或转移性基底细胞癌（BCC）患者的多中心、单臂、非随机Ⅱ期研究数据。

　　结果显示，对于转移性BCC患者，独立评审委员会（IRF）和研究者（INV）评估的客观缓解率（ORR）分别为30.3%和45.5%；而对于局部晚期BCC，IRF和INV评估的ORR分别为42.9%和60.3%；IRF评估的中位无进展生存（PFS）期为9.5个月；安全性数据显示，发生率≥30%的不良事件（AE）主要为肌肉痉挛、脱发、味觉改变等。[摘要号1BA]

　　法国罗伯特（Robert）教授点评：该研究显示，vismodegib为晚期BCC治疗带来了突破。临床上，虽然BCC是一种常见疾病，但其生长缓慢，晚期BCC少见。SHH4685s研究显示，vismodegib可防止杰林（Gerlin）综合征患者发生新的BCC，因此进一步探索vismodegib在早期治疗中的作用可能更具临床价值。此外，因主观原因或AE停止治疗的局部晚期BCC比例分别为25%和15%，而晚期BCC又大部分因疾病进展中断治疗，SHH4685s研究亦显示30%患者因AE退出vismodegib治疗，因此今后我们应探索更好的给药方法，如对高危患者是否可采用减少剂量、序贯用药维持治疗或3周给药方案等。而探讨3周给药方案的SHH4812g研究正在进行中，值得期待。

　　结节性硬化症合并SEGA：依维莫司可能安全有效

　　Ⅲ期EXIST-1研究纳入了117例结节性硬化症（TSC）合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）患者（中位年龄9岁），将其随机分为依维莫司组或安慰剂组。

　　结果显示，依维莫司组的SEGA缓解率（治疗后8周独立中心审查评估的SEGA体积较基线缩小≥50%）显著优于安慰剂组（35%对0，P＜0.0001）；依维莫司组的皮肤损害比例（41.7%对10.5%）和肾血管平滑肌脂肪瘤缓解率（53.3%对0）更高；针对TSC基因的分析发现，约84%的患者发生突变，TSC2突变较TSC1突变更常见。[摘要号4LBA]

　　英国格兰特（Grant）教授点评：结节性硬化是由于TSC基因异常导致的神经皮肤综合征，其中枢神经系统病变主要包括皮层灰质结节、室管膜下结节（SEN）和SEGA。SEGA是一种进程缓慢的肿瘤，可能发生于约6%的TSC患者。有研究显示，TSC突变可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导通路，因此，mTOR抑制剂对SEGA可能有效。EXIST-1研究显示，依维莫司改善了SEGA缓解率，但须注意：①基线时，依维莫司组10%患者有脑水肿，而安慰剂组无此症状；②在评价方法上，该研究以体积变化作为指标，其SEGA缓解率与采用最大径变化作为指标时可能有差异；③依维莫司有抗肿瘤血管的作用，体积的缩小是肿瘤的反应还是抗血管的作用还须进一步明确；④安全性方面，该研究观察到依维莫司组严重AE发生率为5%，而安慰剂组没有，且年龄≥13岁女性继发性闭经的发生率为37.5%，而超过75%的SEGA患者会生存20年，因此依维莫司治疗SEGA的长期安全性还有待进一步评价。

　　主席研讨会（Presidential Session）是今年欧洲多学科癌症大会（EMCC）的重头戏，自9月24日下午首场之后，先后召开的多场主席研讨会，涉及乳腺癌、妇科肿瘤、前列腺癌等多个领域的二十余项最新研究结果相继公布，多位学者受邀进行了精彩的现场讨论。

　　化疗失败后恶性胸膜间皮瘤：Vorinostat未显著改善总生存

　　一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期VANTAGE 014研究评价了vorinostat对既往培美曲塞和铂类（顺铂或卡铂）治疗失败的恶性胸膜间皮瘤患者的疗效。661例患者被随机分为最佳支持治疗（BSC）联合安慰剂组或vorinostat治疗组。

　　结果显示，vorinostat可改善患者中位PFS期（6.3周对6.1周，P＜0.001）；但主要研究终点总生存（OS）期无显著差异（31周对27周，P=0.858），缓解率亦无显著差异；两组3～5级不良事件发生率相似。[摘要号3BA]

　　瑞士斯塔勒（Stahel）教授点评：目前，培美曲塞联合顺铂已成为不可手术恶性胸膜间皮瘤的优选一线治疗方案，但二线治疗尚缺乏有效方案。近年来的研究显示，培美曲塞、长春瑞滨等的缓解率为10%～18%，中位OS期为9.6～10.6个月。目前，研究正在积极探讨包括组蛋白去酰基酶抑制剂如vorinostat、belinostat，抗血管生成药物如贝伐珠单抗、沙利度胺，酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼等在内的新型药物的二线治疗疗效。VANTAGE 014研究探讨了vorinostat二线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效，其结果未带来显著生存获益，今后仍需进一步探索。

　　铂类敏感复发性卵巢癌：抗血管生成治疗可改善PFS

　　Ⅲ期OCEANS研究之前公布的结果显示，对于484例铂类敏感复发性卵巢上皮癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者，A组[吉西他滨+卡铂（GC）联合贝伐珠单抗（BEV）后持续单药BEV]的PFS期显著长于B组（GC联合安慰剂）。会上，美国学者报告了该研究最新数据和亚组分析结果。

　　结果显示，IRF评估的A组中位PFS期为12.3个月，显著优于B组的8.6个月（P＜0.0001）；亚组分析显示，PFS益处不受年龄、东部肿瘤协作组（ECOG）评分、种族、原发肿瘤部位、距最后铂类治疗复发时间的影响；A组的ORR亦显著优于B组（78.5%对57.4%，P＜0.0001），OS尚不成熟。[摘要号5LBA]

　　英国凯（Kaye）教授点评：之前的Ⅲ期GOG0218和ICON7研究表明，BEV联合标准化疗一线治疗后继续单药BEV治疗，可较单纯化疗显著延长PFS期，且高危亚组OS期也得到改善。而OCEANS研究又进一步显示，BEV二线治疗亦可显著改善患者PFS和ORR。不过，我们须进一步思考：①BEV联合GC化疗改善了ORR和PFS，是否进一步提示BEV应与化疗同时应用？②在GOG0218和ICON7研究中，BEV维持治疗（预设停药时间为12～15个月）使疾病进展风险降低的风险比（HR）分别是0.72和0.81，而在二线OCEANS研究中，BEV持续治疗至进展的HR为0.48，这是否提示我们需要思考BEV的持续用药时间问题？③BEV15mg/kg、q3w的给药方式使约一半（46%）的患者由于毒性作用或自愿而中止治疗，是否7.5mg/kg的剂量更为合适？④研究中预后差者（6～12个月，HR=0.36）较预后佳者（＞24个月，HR=0.62）更能获益，今后是否应选择预后不良者接受BEV一线或二线持续治疗？

　　目前我们已知BEV联合化疗一线或二线治疗卵巢癌可显著改善PFS，还可能改善预后差者OS，但对其治疗最佳时间、剂量、持续时间、患者选择等仍不清楚，还有待探索。

　　早期乳腺癌：同步化放疗显著降低局部复发率

　　英国学者费尔曼德（Fernando）报告的一项前瞻性随机SECRAB研究纳入了2296例早期乳腺癌术后患者，随机将其分为化疗序贯放疗或同步化放疗组，探讨两种治疗方案的疗效和安全性。5年局部复发率（LR）为主要研究终点。

　　中位随访8.8年的结果显示，同步化放疗组的5年LR（2.8%对5.1%，P=0.03）、5年放疗范围内区域复发率（2.9%对5.3%，P=0.028）均显著低于序贯组，且这种获益不受治疗方案（手术类型、化疗及放疗方案、放疗剂量）的影响。

　　此外，两组患者的生活质量相似。[摘要号 2BA]

　　美国皮尔斯（Pierce）教授点评：既往ARCOSEIN和Arcangeli等研究显示，先化疗或先放疗对局部复发率和长期生存无明显区别，而SECRAB研究则显示同步化放疗显著改善局部复发率，可能的原因是：①该研究为大样本研究，纳入2296例患者，而其他两项研究的纳入患者数分别是716例和206例；②该研究纳入患者包括乳房切除术和保乳手术（BCT）者，而另两项研究仅纳入BCT患者；③该研究纳入的患者大部分有肿瘤淋巴结转移，采用CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶）方案化疗，可能超分割放疗联合CMF对肿瘤负荷高的患者更有效。

　　此外，放疗区域对局部复发率有影响。放疗区域外部位，如腋窝和锁骨，肿瘤复发率很高，提示局部区域接受治疗的必要。NCIC MA 20研究显示，保乳术后患者接受全乳房照射（WBI）＋区域淋巴结照射（RNI）治疗的无病生存率（DFS）、5年局部DFS和远处DFS均显著优于WBI治疗。

　　目前SECRAB研究并未显示同步化放疗有无进展生存（PFS）和总生存（OS）的显著改善，而急性皮肤反应、中重度毛细血管扩张的发生率有明显增高。因此，在临床中，我们还应权衡治疗的获益和毒性作用。

　　早期乳腺癌：基因表达谱检测的临床价值

　　荷兰学者拉特格斯（Rutgers）报告的MINDACT研究评估了在常规临床病理检测的基础上加入基因表达谱指导乳腺癌患者辅助治疗选择的临床价值。研究者将患者根据临床病理或基因谱评价标准分为：高危者，给予化疗；低危者，不予化疗。当两标准的危险评估不一致时，将患者随机分组决定化疗与否。预期的结果是二者的评估不一致率至少为10%。

　　截止2011年7月，共有11291例患者登记，6527例（58%）进入研究，临床高危/基因谱评估低危或临床低危/基因谱评估高危的绝对差异为11.6%，最终有19.7%临床高危/基因谱评估低危的患者未接受化疗。[摘要号 10LBA]

　　法国图尔斯（Tursz）教授点评：MINDACT研究是欧洲最大规模的随机前瞻性研究，但仍有近5000例登记患者未入组，研究期望纳入的低危患者为13%，而实际观察的结果为40%，这是研究设想的错误还是存在纳入患者偏倚？在实际临床是否也会遇到这种情况，这需要我们进一步思考。

　　MINDACT研究设计是为了让更多患者免于辅助化疗，获得更好的生活质量。该研究首次尝试使用基因指导下的患者分类来减少肿瘤治疗的成本，不仅体现了要给合适的患者合适治疗的理念，更重要的是强调了不应给不合适的患者不必要治疗。当然，今后我们还需识别高风险患者，使其获得更好和更充分的治疗，并进一步探索如何将更好的肿瘤亚组分类以及预测疗效的生物学标志物融入到乳腺癌的辅助治疗中。

　　内分泌治疗无效的绝经后晚期乳腺癌：依维莫司联合依西美坦延长PFS

　　美国学者巴塞尔加（Baselga）报告的双盲、安慰剂对照Ⅲ期BOLERO-2研究纳入724例来曲唑或阿那曲唑治疗无效的雌激素受体（ER）阳性绝经后晚期乳腺癌患者，按2:1的比例随机分为依西美坦联合依维莫司治疗组或联合安慰剂治疗组。

　　中期分析时，研究者评估的数据显示，研究达到了主要终点。依维莫司组的中位PFS显著长于安慰剂组（6.9个月对2.8个月，P=1.4×10-15），独立中心评估的数据同样显示PFS有显著改善（10.6个月对4.1个月，P=3.3×10-15），且这种获益独立于年龄、地区、既往是否对激素治疗敏感、是否有内脏转移、既往是否化疗等。此外，依维莫司组的缓解率和临床获益率亦显著更高（P均＜0.0001），治疗不良反应与既往研究一致。[摘要号 9LBA]

　　法国安德烈（Andre）教授点评：大多数晚期乳腺癌都可发生内分泌治疗耐药，临床前研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司可逆转内分泌治疗耐药。研究表明，依维莫司分别联合依西美坦、来曲唑或他莫昔芬均显示显著改善ER阳性乳腺癌患者疗效，使得依维莫司成为了芳香化酶抑制剂（AI）治疗耐药患者的有效选择。

　　BOLERO-2研究的更重要之处在于其带来的一系列思考：①2010年ER阳性乳腺癌的治疗策略是一线内分治疗，失败后选择化疗。基于mTOR抑制剂治疗的一系列研究结果，对于ER阳性乳腺癌，在一线内分泌治疗失败后，是否可给予mTOR抑制剂治疗，待病情进展再给予化疗？②是否可在疾病进展时进行组织分子分析，探讨耐药机制，从而选择可逆转耐药的药物针对性治疗？③依维莫司仅抑制mTOR复合物1（mTORC1），但mTOR还可通过代偿或平行通路活化，抑制其他相关分子如PI3K、AKT是否对治疗内分泌治疗耐药患者亦有效？

　　局部晚期头颈部肿瘤：同步化放疗的LRC优于加速放疗

　　法国学者布里（Bourhis）报告的两项随机Ⅲ期研究（GORTEC 96-01和99-02）共纳入949例局部晚期头颈部鳞癌（HNSCC）患者，随机给予3.5周内68.4 Gy的加速放疗或同步化放疗，后者又分为常规、中等强度（moderately intensified）和高强度（strongly intensified）化放疗三个组。

　　GORTEC 96-01和99-02研究分别中位随访了10.9年和5.2年，结果显示，三组同步化放疗的局部区域控制率（LRC）均显著优于加速放疗组；常规放化疗显著改善OS和PFS，而其余两组有PFS改善趋势，OS无改善。

　　不良反应方面，加速放疗组除鼻饲管携带率更高外，其余与同步化放疗组相似。 [摘要号 3LBA]

　　德国鲍曼（Baumann）教授点评：法国学者报告的这两项研究为随机Ⅲ期研究，试验设计良好。结果显示，三种不同化放疗的LRC均优于加速放疗，但该研究中多种因素在同时改变，如分割方式、化疗周期数、化疗药物等，因此很难解释结果主要受哪些因素影响。

　　在大型DAHANCA 6＆7研究中，接受每周6次分割治疗患者组的LRC显著优于每周5次分割治疗组（P=0.0005）。而RTOG 0219研究显示，采用72 Gy/6周＋2周期顺铂治疗的LRC和OS与70 Gy/7周＋3周期顺铂方案相当。由此可见，对于头颈部肿瘤的放疗和同步化放疗方面还有很多问题值得探讨，如诱导化疗是否增加细胞增殖，加速放疗和化疗的作用机制等。

　　早期直肠癌：腹腔镜根治术不劣于开腹手术

　　荷兰学者博尼亚尔（Bonjer）报告的多中心、非劣性、Ⅲ期COLORⅡ研究纳入了1103例适合手术的早期直肠癌患者（肿瘤距肛缘＜15 cm）,按2:1比例将其随机分为腹腔镜手术组和开腹手术组。

　　结果显示，腹腔镜组的近切缘更短（P＜0.001），手术时间较长（240 min对188 min，P＜0.001），但术中出血量较开腹组显著更少（200 ml对400 ml，P＜0.001），术后恢复更快，疼痛更轻。 [摘要号2LBA]

　　瑞典纳雷蒂（Naredi）教授点评：该项研究探讨了腹腔镜根治术与开腹手术的安全性和短期疗效问题，结果显示，腹腔镜组的环周切缘、远切缘和淋巴结清扫数目与开腹组相似，但腹腔镜组的手术切缘（＜2 mm）阳性率较手术组明显更低（9%对21%，P=0.013）。值得提出的是，包括该研究在内的一系列研究表明，腹腔镜手术治疗的住院时间更短、感染和腹壁切口疝发生率更低、患者的花费更少。

　　该研究中，腹腔镜组和开腹组的大部分患者（约60%）接受了术前放疗，约30%的患者接受了术前化疗，这强调了多学科综合治疗的重要性。此外，两组患者阳性切除（＜2 mm）的发生率差异是否可转为临床局部复发率的不同，还有待进一步探讨。

　　经治转移性结直肠癌： Aflibercept联合FOLFIRI治疗仍可延长OS

　　国际多中心Ⅲ期VELOUR研究显示，对于不可切除、一线接受以奥沙利铂为基础化疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者，FOLFIRI （5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋伊立替康）联合aflibercept治疗的中位OS达到13.50个月，较联合安慰剂组的12.06个月有显著延长（P=0.0032）。

　　在本次会议上，西班牙学者塔韦内罗（Tabernero）报告了该研究的亚组分析结果。

　　结果显示，肝转移患者更能从治疗中得到OS（P=0.09）和PFS（P=0.008）获益。既往是否接受过贝伐珠单抗（Bev）治疗对后续联合aflibercept治疗的OS和PFS无显著影响。此外，aflibercept治疗的高血压、出血、静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞发生率在既往是否接受过Bev治疗的患者间相似。 [摘要号 6LBA]

　　英国克尔（Kerr）教授点评：可溶性血管内皮生长因子受体（VEGFR）融合蛋白aflibercept可结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF），是一种新型血管生成抑制剂。该项设计良好的研究显示了其在mCRC二线治疗中的作用。需要思考的是，该研究针对分层因素、人口统计学特征和基线特征等多种因素进行了亚组分析，受到多种检测和低统计学效能的限制，结果需要进一步验证。

　　对于mCRC二线治疗方案的选择，目前的观点是：基于一线治疗方案、治疗目标和患者的临床特征来考虑；在血管生成药物的治疗方面，临床前和回顾性研究提示应持续治疗至进展或进展后仍可用，但这点还需要在Ⅲ期研究中进一步明确；对于伊立替康治疗失败的mCRC患者，二线FOLFOX（奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙）联合Bev的ORR、PFS和OS显著优于FOLFOX方案；对于KRAS野生型患者，一线未接受抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体治疗时，单药西妥昔单抗或联合含伊立替康方案、帕尼单抗或联合FOLFIRI方案是可选择的方案。该项研究结果公布为一线FOFOX±Bev治疗进展的mCRC患者提供了新的药物选择。今后可开展相关的研究包括，比较在一线奥沙利铂治疗失败患者中FOLFIRI联合抗EGFR抗体或aflibercept的疗效，探寻潜在的生物标志物以选择更能从aflibercept治疗中获益的患者。

　　前列腺癌骨转移：伊班膦酸有效治疗疼痛

　　英国学者霍斯金（Hoskin）报告了前瞻性随机RIB研究的结果。470例前列腺癌骨转移疼痛患者被随机给予放疗或伊班膦酸治疗。采用简明疼痛量表（BIP）评估骨痛缓解情况，对于治疗第4周时无缓解或进展者给予另一种交叉治疗。

　　中位随访11.6个月的结果显示，放疗组和伊班膦酸组第4周（53%对47%）和第12周（49%对56%）的骨痛缓解率相似，中位OS无显著差异（12.2个月对12.8个月）。两组的交叉治疗率分别为24%和31%，中位OS在仅放疗者为11.8个月，仅伊班膦酸治疗者为11.4个月，在放疗交叉伊班膦酸者为12.7个月，而在伊班膦酸交叉放疗者为16.8个月。 [摘要号 7LBA]

　　德国宰普斯（Zipes）教授点评：局部放疗可有效缓解转移性骨痛，获得长期局部控制并可有效防止骨相关事件（SRE）的发生。既往研究显示，双膦酸盐可降低前列腺癌骨转移患者发生SRE，唑来膦酸可缓解骨痛。

　　RIB研究是首项比较双膦酸盐和放疗治疗前列腺癌骨转移的大型随机对照研究。结果显示，二者治疗的骨痛缓解率相似。但在治疗第4周时，放疗组有24%的患者骨痛未缓解，转换为伊班膦酸治疗，而伊班膦酸组则有31%的患者接受了转换治疗（P=0.097）。该研究明确了放疗仍为转移性骨痛的标准治疗，而伊班膦酸亦可成为另一种有效治疗选择。后续交叉治疗结果表明，放疗或伊班膦酸可互为治疗无效者的替代选择。此外，该研究显示的骨痛缓解率为47%~53%，提示我们还需要进一步寻找更好的转移性骨痛治疗方法。

　　去势抵抗前列腺癌骨转移： Alpharadin可显著延长总生存

　　英国学者帕克（Parker）报告的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期ALSYMPCA研究探索了在标准治疗基础上联合alpharadin（Ra-223）或安慰剂治疗伴有症状性骨转移的去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者的疗效和安全性。研究共纳入809例患者。

　　结果显示，alpharadin组患者的总生存期（OS，14.0个月对11.2个月，P=0.00185）和首次SRE（13.6个月对8.4个月，P=0.00046）显著优于安慰剂组，且alpharadin治疗的安全性良好。[摘要号1LBA]

　　荷兰厄延（Oyen）教授点评：临床上用于治疗骨转移癌的放射性核素锶（Sr-89）、钐-153-乙二胺四甲叉膦酸（Sm-153-EDTMP）、铼-188/186-羟基亚乙基二膦酸（Re-186/188-HEDP）等，均释放β粒子。2011年一项荟萃分析（共15项研究、1146例转移性骨痛患者）显示，Sr-89、Sm-153或Re-188能在不增加止痛药物应用的情况下使患者的疼痛在1~6个月内全部或部分缓解，但未观察到有OS改善，常见3~4级毒性作用为白细胞减少症和血小板减少症。

　　ALSYMPCA研究中，Ra-223治疗CRPC骨转移性患者的安全性良好，疗效结果显示其较安慰剂显著延长OS达2.8个月，与化疗药物如多西他赛、阿比特龙等治疗的OS相似。

　　放射性核素与化疗药物联合治疗的疗效如何呢？既往有Ⅰ/Ⅱ期研究显示，化疗药物卡培他滨或多西他赛等联合Re-186-HEDP可延长患者生存，因此在化疗方案中加入Ra-223可能进一步改善患者生存，值得开展研讨探索。此外，Ra-223释放α粒子，射线较短（准确靶向目标），理论上说，其对微小残余灶、微病灶更优效，可进一步开展研究探索Ra-223在辅助治疗中的作用。