泌乳素瘤(prolactinoma)是最常见的功能性垂体腺瘤，占功能性垂体腺瘤的47%～66%，常因过多分泌泌乳素(prolactin，PRL)引起闭经、泌乳、性欲减退及性功能障碍等症状，肿瘤增大还会出现头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经功能障碍等症状。大部分泌乳素瘤患者对溴隐亭、卡麦角林等多巴胺受体激动药物(dopamine agonists，DA)治疗反应良好，有效率可达90%，但临床上仍有10%～15%的患者为耐药性泌乳素瘤，对DA治疗抵抗。此外，约15%的患者呈侵袭性生长，手术难以全切、术后复发率高，放疗效果不佳。

这种难治性泌乳素瘤对神经外科医师提出巨大的治疗挑战，探索有效的治疗方法是目前亟待解决的难题。本文对难治性泌乳素瘤除目前常规治疗以外的新颖的探索性药物治疗进展进行综述。

1.化学药物治疗

目前，替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是对难治性泌乳素瘤最多用的化疗药物，为常用于脑胶质瘤的口服烷化剂。近年来，TMZ探索性用于难治性垂体瘤并取得良好的疗效。欧洲内分泌协会指南(2018年版)推荐TMZ可作为侵袭性垂体瘤和垂体癌的一线化疗药物。

研究报道TMZ对侵袭性垂体腺瘤和垂体癌的疗效分别为55%和58%。Almalki等也报道令人鼓舞的疗效，42例研究对象(23例分泌型垂体腺瘤、19例垂体癌)接受TMZ治疗后肿瘤体积缩小率为76%，激素水平控制率为75%，除了少数患者出现头痛、头晕、恶心、脱发等以外，大多数患者未出现不良反应，仅3例白细胞和血小板减少。除了TMZ外还有其他化疗药物也探索性用于难治性垂体瘤，但疗效不佳。

有研究报道洛莫司汀和5-氟尿嘧啶联合用于4例患者后仅1例患者受益，其余3例患者无反应。还有报道长春新碱、顺铂、洛莫司汀等药物完全无效的研究。TMZ以疗效好、不良反应少、安全性高等特点作为难治性泌乳素瘤的治疗药物。虽然TMZ的疗效良好，但有一部分患者可能对TMZ耐药，服药时间过长或剂量过大可能出现血液毒性反应，因此起始剂量、维持剂量及治疗持续时间方面尚未有明确指南，待研究规范。

2.受体调节治疗

2.1 生长抑素类似物

生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)是治疗生长激素腺瘤的药物。通过免疫组织化学法检测发现，生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)中的SSTR1、SSTR2和SSTR5等亚型多表达在泌乳素瘤细胞中，SSA与泌乳素瘤细胞膜上的SSTR结合而发挥抑制PRL分泌。Sosa-Eroza等研究结果显示，5例耐药性泌乳素大腺瘤患者接受奥曲肽联合卡麦角林治疗后，其中1例PRL水平降低97%，肿瘤体积缩小93%，1例PRL水平降低81%，肿瘤体积缩小93.6%。

Lasolle等报道1例女性高度耐药性泌乳素大腺瘤患者，联合服用卡麦角林和帕瑞肽1个月后血浆PRL水平恢复正常，3个月后闭经、溢乳等症状好转，MRI检查显示肿瘤体积稳定，药物耐受性良好，除了糖化血红蛋白轻度升高外未见其余不良反应。此外，还有不少关于SSA治疗难治性泌乳素瘤的研究报道，SSA可以视为对难治性泌乳素瘤的较理想的药物。

2.2 雌激素受体调节剂(estrogen receptor modulators，ERM)

雌激素能促进泌乳素瘤细胞增殖、合成和分泌PRL，雌激素受体也参与此过程，阻断雌激素受体可抑制PRL分泌，控制泌乳素瘤细胞增殖。有研究报道14例耐药性泌乳素瘤患者接受雷洛昔芬治疗后10例患者PRL水平约下降25.9%，其中2例患者PRL水平降至正常。

Völker等报道10例女性耐药性泌乳素瘤患者服用三苯氧胺后，其中6例患者PRL水平中度下降。此外，芳香化酶抑制剂可能通过阻断睾酮转化雌激素的途径达到抑制雌激素诱导泌乳素瘤细胞增殖。ERM对难治性泌乳素瘤的有效性仍待更多基础和临床临床研究验证。

2.3 催乳素受体拮抗剂

催乳素受体拮抗剂(prolactin receptor antagonists，PRLRA)竞争性抑制内源性PRL 与PRLR 的结合，从而抑制血液内PRL过多导致的不良作用，而不是抑制其产生。PRLRA可能是治疗难治性泌乳素瘤引起的高PRL血症的理想切入点，但尚无临床试验研究，而且对泌乳素瘤细胞增殖效应的影响尚未明确。

3.靶向治疗及靶基因

3.1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)抑制剂

PI3K/AKT/mTOR信号转导通路是广泛存在于哺乳动物细胞中，能够调控肿瘤细胞存活、增殖、分化及凋亡等多种过程。mTOR是调控PI3K/AKT信号传导与下游通路的枢纽蛋白，抑制mTOR可抑制肿瘤细胞增殖。

Zhang等报道，1例68岁男性难治性泌乳素瘤患者接受依维莫司联合卡麦角林治疗5个月后PRL水平降低，肿瘤缩小。小鼠泌乳素瘤模型G3细胞中观察到依维莫司联合卡麦角林治疗抑制PRL分泌作用。有研究表明，特异性mTOR抑制剂通过抑制培养的G3细胞的增殖，减少激素合成，从而降低泌PRL和GH的分泌。mTOR抑制剂可能是对难治性泌乳素瘤有前景的潜在治疗方法。

3.2 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)

EGFR是受体酪氨酸激酶家族的成员之一，具有TK活性的跨膜受体，通过使胞内酪氨酸残基磷酸化，对细胞起增殖作用，通过抑制TK活性可控制肿瘤生长。有研究证明EGFR在泌乳素瘤细胞中高表达，其中ErbB3亚型的表达与泌乳素瘤侵袭性呈正相关，2例接受卡麦角林和拉帕替尼治疗的耐药性泌乳素瘤患者治疗6个月后，其中1例PRL水平降低78%，肿瘤体积明显减少，另外1例患者PRL水平降低42%，肿瘤体积保持稳定。

Liu 等研究证明EGFR/HER-2受体在正常垂体前叶细胞中表达并参与肿瘤发生，同时观察到使用拉帕替尼治疗小鼠泌乳素瘤模型后肿瘤体积缩小。以上结果表明EGFR-TKI是对难治性泌乳素瘤有前景的治疗方法，值得进一步临床研究证实。

3.3 抗血管内皮生长因子

抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)能促进新生血管生成，通过抑制VEGF可抑制肿瘤新生血管生成并退化已生成的血管。贝伐单抗等药物已经用于乳腺癌、结直肠癌、肾癌等肿瘤，证实抗VEGF治疗对肿瘤的有效性。

而垂体瘤方面，对抗VEGF治疗的看法和研究结果不一致。研究发现，泌乳素瘤血管生成与VEGF关系并不大。而Wang等研究发现VEGF蛋白在泌乳素型、促肾上腺皮质激素型及无功能型垂体腺瘤中高表达，并认为贝伐单抗可用于垂体瘤。有研究报道雌激素诱导的小鼠泌乳素瘤模型使用贝伐单抗联合多巴胺治疗后肿瘤新生血管明显减少，肿瘤体积缩小。

3.4 神经生长因子

神经生长因子(nerve growth factor，NGF)能促进神经细胞的生存、发育、分化和成熟等过程，维持正常的神经功能，加快损伤神经的修复。Fiorentini等研究发现，药物敏感性泌乳素瘤中的NGF高于耐药性泌乳素瘤，并认为增加NGF可提高泌乳素瘤患者对DA的敏感性。

Missale等研究证实，NGF使小鼠耐药性泌乳素瘤模型中泌乳素瘤细胞的D2受体密度增加，还能抑制肿瘤细胞的增殖。可见，NGF是对难治性泌乳素瘤有前景的治疗方法，但是NGF不能通过血脑屏障，加量会增加毒性作用，将其安全有效地输送至靶点是目前最有挑战性的问题。

3.5 转化生长因子β1

转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGFβ1)作为参与细胞生长、发育、退化过程的重要生长因子。TGFβ1在泌乳素瘤的表达受多巴胺和雌激素的调控，雌激素抑制其表达，而多巴胺上调其表达，TGFβ1协同多巴胺对抗雌激素，抑制PRL分泌作用。Li等研究发现，12例耐药性泌乳素瘤患者标本中的TGFβ1水平明显低于正常垂体组。

Recouvreux等研究发现小鼠泌乳素瘤模型中的TGFβ1活性下降，并用ABT-510、ABT-898 等TGFβ1 激活剂(TSP1)类似物治疗后肿瘤体积缩小，血清PRL水平下降。该研究认为，TGFβ1活性下降与泌乳素瘤发生有关，通过提高TGFβ1活性可治疗泌乳素瘤。而Elenkova等的研究结果却不同，发现在侵袭性泌乳素瘤和大腺瘤中的TGFβ1水平明显高于非侵袭性泌乳素瘤和微腺瘤，TGFβ1水平与侵袭性呈正相关，认为通过抑制TGFβ1可控制肿瘤侵袭性生长。

Hu等也发现TGFβ1/Smad3信号通路在耐药性泌乳素瘤中高表达，认为TGFβ1与泌乳素瘤耐药性相关，并证实TGFβ1/Smad3信号通路抑制剂(SB431542)能改善泌乳素瘤耐药性，推测抑制TGFβ1/Smad3信号通路将成为治疗耐药性泌乳素瘤的新方法。

总之，目前TGFβ1对泌乳素瘤发生、发展的作用尚存在争议。此外，其他靶基因的研究也层出不穷。近期有研究所研究发现泌乳素腺瘤中SF3B1基因的突变可能会导致PRL的过多分泌和肿瘤的过多增长，认为突变的SF3B1基因将成为精准靶点治疗及预后评估的崭新方向。研究发现pou6f2基因可抑制泌乳素瘤MMQ细胞的增殖及分泌PRL能力，可能是治疗泌乳素瘤的切入点。EGR1、MAPK1、MYC、BCL2 及CALM1等基因也被证实为对泌乳素瘤发生、发展有重要作用的核心驱动基因，EGR1激动剂Genipin可抑制泌乳素瘤细胞的增殖和迁移，对泌乳素瘤有重要治疗作用。

Dong等研究认为p21、p27等基因缺失促进泌乳素瘤细胞增殖和迁移，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是一种新治疗方法。随着类似以上的靶基因研究的深入，使难治性泌乳素瘤的靶向治疗更有前景。

4.其他治疗

4.1 肽受体放射性核素治疗

肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radio-nuclide therapy，PRRT)是指SSTR介导的放射性核素治疗，是用放射性核素标记SSA将放射性核素导向SSTR高表达的肿瘤，SSA和放射性核素在肿瘤原发部位发挥化疗和内照射等双重治疗作用。Giuffrida等研究发现，3例难治性泌乳素瘤患者(2例泌乳素瘤、1例无功能性垂体瘤)行PRRT(111In-DTPA-octreotide，177Lu-DOTATOC)后，其中1例泌乳素瘤患者性功能减退症状改善，残留肿瘤控制，其余2例患者未见明显疗效，随访过程中未出现不良反应。

有研究报道3 例垂体瘤患者(分别为无功能性垂体瘤，PRL、GH混合性腺瘤，ACTH腺瘤)接受PRRT(177Ludotatate)后，其中无功能性垂体腺瘤患者治疗有效，肿瘤进展停止，其余2 例患者因不良反应提前终止PRRT。行PRRT后患者可能会出现骨髓和肾脏不良反应，因此其有效性和安全性有待进一步研究评估。

4.2 免疫治疗

随着肿瘤学及免疫学的研究发展，免疫检查点引起了关注，其为参与免疫反应负性调节的免疫系统中的一种信号通路分子，保护正常组织由过强免疫反应引起的损伤，肿瘤细胞利用免疫检查点来逃避免疫系统的攻击而继续增殖，程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmeddeath-ligand 1，PD-L1)等分子是目前较广泛研究的免疫检查点，阻断PD-1 可抑制肿瘤细胞继续增殖。

Wang等研究发现，PD-L1表达和CD8+T淋巴细胞染色与血清PRL水平呈正相关，PD-L1和CD8+T淋巴细胞与垂体瘤侵袭性具有高度相关性。Hazrati等报道证实了免疫治疗对难治性泌乳素瘤的治疗作用，1例女性耐药性泌乳素瘤患者接受免疫治疗后PRL水平下降，症状消失，随访后发现肿瘤消失，未见明显不良反应。Mei等研究发现，PD-L1在泌乳素瘤及生长激素瘤中的表达明显高于其他类型垂体瘤进一步支持免疫治疗对难治性泌乳素瘤的治疗作用。

4.3 二甲双胍

二甲双胍(metformin，MET)是广泛用于2型 的降糖药物，相关研究表明其能够抑制泌乳素瘤MMQ 细胞增殖并促进凋亡。有研究报道2 例用MET治疗的耐药性泌乳瘤患者，其中1例女性伴有糖耐量受损的耐药性泌乳素瘤患者，接受MET联合溴隐亭治疗后PRL 水平降至正常，1年后肿瘤体积缩小，月经恢复，溢乳症状消失。该研究对另外1例耐药性泌乳素瘤患者也采用同样治疗方法，3个月后PRL水平降至2.08 ng/mL，肿瘤体积缩小。可见，MET可能是对耐药性泌乳素瘤治疗有效，但缺乏大规模临床前瞻性研究。

4.4 氯喹

氯喹是治疗疟疾的常见药物。最近研究发现氯喹可增加肿瘤对化疗药物的敏感性并诱导肿瘤细胞凋亡。氯喹联合放化疗的临床试验证实了其治疗肿瘤的有效性。Lin等研究结果提示，氯喹增强卡麦角林对垂体瘤细胞增殖的抑制作用，在雌激素诱导的大鼠泌乳素瘤中也观察到同样结果。这些研究结果的临床意义有待阐明。

5.结语

虽然难治性泌乳素瘤少见，但治疗极其困难。因此，探索有效的治疗方法是目前亟待解决的难题。尽管已研究出TMZ、SSA、SSTR、ERM、MET及各种靶向治疗等多种新颖的治疗方法，但大部分仍处于探索性治疗阶段，疗效及安全性有待进一步研究证实。将来难治性泌乳素瘤的分子机制会进一步明确，更有效的治疗方法会让难治性泌乳素瘤患者有更多获益。

来源：华言国,徐阅,李明,张勇,何森伟,张睿智,杨朔,杨薛筠.有创颅内压监测在重度颅脑损伤患者中的应用现状[J].检验医学与临床,2020,17(24):3692-3693.