引言

        体外膜氧合技术(Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)，可以给严重的呼吸或循环衰竭患者进行气体交换和血流动力学支持，在过去的十年里得到了可观的进展，从2009到现在行ECMO治疗的患者和能够提供ECMO支持的中心都得到了稳定的增长。随着更多成年患者予以ECMO支持治疗，越来越需要理解在危重症患者行ECMO管理中药物的药代动力学和药效学的复杂变化。

        在危重病患者中由于药代动力学和药效学的变化，药物剂量和由此引发的药物反应可能也相应改变。体外生命支持如ECMO则进一步影响药代动力学的变化。因此，对危重症同时行ECMO治疗患者如何提供最佳药物治疗，则面临着更大的挑战。对这一类人群药代动力学和药效学改变的评估/预计能力是为其提供一个个体化药物治疗方案的必要所在，即最大程度提高疗效并最大限度减少潜在毒性。

        尽管体外膜氧合技术在呼吸和循环衰竭中取得很大进展，但是关于在ECMO治疗患者中药物治疗相关数据的研究很匮乏。 本章节概述我们目前关于“ECMO对危重病患者中经常使用的几类药物的药代动力学和药效学的影响” 的见解/观点。

        危重症和ECMO对药代动力学的影响

        药代动力学包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，最终影响在目标靶位的药物。 相反，药效学是指药物浓度与药物对机体生理和生化作用之间的关系，包括治疗的强度以及副作用的大小。药动学和药效学之间的关系受药物、潜在的疾病过程和体外因素的影响。所有这些因素的叠加可能导致巨大和/不可预测的药代动力学改变。图1总结了危重症和ECMO对血药浓度及其药代动力学的影响。

        药物从体内消除主要依赖于药物体内清除率和分布容积。患者的生理状况和药物特定的理化性质，如蛋白质结合率、亲水性、分子量和在特定生理pH值下电离度，都可能影响药物的清除率和分布容积。ECMO的存在往往会导致额外的改变，包括分布容积的增加和药物清除率的增加或降低。

        肝脏和肾脏是负责药物代谢和消除的最主要两大器官，其次为胆道系统、胃肠道和肺。危重症患者往往会出现器官功能不全或衰竭，从而改变药物清除率。肾血流量减少或功能减退将导致肾小球滤过率下降，影响依赖这个途径药物(主要是亲水性药物)的消除，而肝脏灌注不足或肝功能降低则可能因酶活性的降低和摄取效能下降导致毒性增加。

        药物整个机体的分布(分布容积)很大程度上依赖于药物的亲水性和酸的电离常数。亲水性药物的分布容积较低，其浓度主要受体液改变和大容量液体复苏的影响。相反，亲脂性药物易渗透到组织中，导致血药浓度低以及表观分布容积的增加。ECMO环路通过血液稀释或扣留药物导致分布容积增加。最初分布容积的增加在启动ECMO时的液体预冲(血浆、生理盐水、白蛋白)就开始，主要影响亲水性药物，可能会导致血药浓度下降和潜在的药物治疗失败。这种增加的分布容积也可能导致血浆蛋白(尤其是白蛋白)的稀释，主要影响高蛋白结合性药物，导致这些药物未结合部分的比例增高而增加潜在的毒性。

        现代体外膜氧合体外管路通常由套管、聚氯乙烯(PVC)管，离心泵和用来进行气体交换的人工膜(通常被称为`膜式氧合器”)组成。这些膜式氧合器和PVC管表面面积很大，从而造成潜在的药物扣留，随时间的延长而导致药物的损失，特别是对亲脂性药物影响更大。这种PVC管和膜式氧合器的组成可能在药物扣留量上产生重大的影响， 一些研究已经观察到PVC管和膜式氧合器吸收药物的程度是相似的，而另外一些研究则发现他们对药物吸收影响差异显著。这种差异可以由环路的寿命和使用泵的型号来解释。

        白蛋白和α1-酸性糖蛋白都在肝脏中合成，是药物结合的两个主要血浆蛋白。在危重症中，白蛋白浓度随着血管通透性的增加、产生降低以及分解代谢的增强等而降低。而α1--酸性糖蛋白是一种急相反应蛋白，可能因生理应激而增加。蛋白质浓度的变化可能影响游离药物的可用数量及其总的分布容积。此外，在ECMO管道内表面发生的蛋白沉积可能潜在地增加具有高度蛋白结合力药物的扣留。最近的一个体外模型测试了高蛋白结合药物浓度随时间的变化。与蛋白结合力低的药物相比，本实验中所有高度蛋白结合力 的药物包括头孢曲松、卡泊芬净和硫喷妥钠，他们在24小时内的平均回收率(各自为80, 56和12%)显著降低。

        因为亲脂和高蛋白结合的药物更容易在ECMO环路被扣留，理解药物的理化性质可以帮助我们确定给药剂量和预期的血药浓度之间的关系。辛醇-水分配系数(octanol-water partition coefficient )或log P是衡量药物亲脂性常用的方法。高P值药物(在2.0左右)具有在如ECMO环路PVC管等有机材料中容易溶解/吸收的特性。然而，到目前为止，还没有关于药物-管路相互作用超过24小时的特征描述，因此，对长时间ECMO支持下管路的扣留/吸收药物能力的认识知之甚少。表1总结了危重症和ECMO对(基于药物亲脂性程度) 药物的药代动力学的影响程度。

        镇痛和镇静

        ECMO患者往往需要镇痛镇静，以减少氧耗，促进人机同步，减轻病人应激和不适，并防止病人拔除或移开这些医疗装置。然而，在ICUs接受接受ECMO治疗的危重症患者，使其达到理想的镇静水平并预防谵妄发生仍然是一个挑战，这主要是由于镇静镇痛方案思维模式的转变以及常用镇静镇痛药物药代动力学的改变。药物的选择应根据病人的需要，并根据最近公布的指南逐步滴定到预定的目标。如何使用最合适的阿片类以及镇静药物治疗方案使ECMO患者即达到理想的镇静镇痛水平又最大限度地减少这些药物的使用，这样的研究/数据很少。常用的阿片类静脉药物包括芬太尼、氢化吗啡酮和吗啡，而镇静剂通常包括丙泊酚、右美托咪啶和苯二氮卓类药物。药物的选择取决于所需的生理终点/目标，但同时需要权衡每种药物可能所带来的副作用。

        应用由PVC管和中空纤维聚甲基戊烯膜式氧合器组成的成人ECMO环路的 三个体外研究显示，常用的阿片类药物和镇静药物均有明显的丢失。一项调查发现，在24小时时右美托咪啶浓度下降了93%[ 18 ]。另一项研究在整个24小时内监测吗啡、芬太尼和咪唑安定的浓度，相对于亲水性药物，发现亲脂性药物的平均回收率(相对于基线值)更低。在24小时时，只有3%的芬太尼和13%咪达唑仑被检测到;然而ECMO环路并没有改变吗啡的浓度，其在24小时内有 103%的回收率。有趣的是，在ECMO支持的第一个小时，吗啡在环路中丢失就高达70%，而芬太尼和咪达唑仑也达到50%。最近以使用全血预冲的成人ECMO环路的体外研究， 发现在前30 分钟时测定的丙泊酚浓度仅仅为其基础值的30%，而在24小时时，其浓度几乎测不到。同样， 咪达唑仑的浓度也发生了大幅度的降低，在30分钟和24小时分别为原先基础的54%和11%。类似的结果也可在由PVC管和先前硅膜式氧合器组成的新生儿环路中观察得到。这些研究发现在40～120分钟内咪达唑仑丢失率达到68%，而异丙酚则高达98%，而劳拉西泮浓度也减少30%。

        接受ECMO的成人呼吸衰竭患者对镇痛镇静的要求随着时间的推移而增加。第一例报道需要增加镇静要求的病例是一位因重症呼吸衰竭需要ECMO作为移植手术前过渡的30岁男性患者。在这ECMO支持19天里，为维持深镇静，其需要吗啡和丙泊酚的量显著增加。一个小型单中心回顾性研究观察了29例(13例VV-ECMO, 16 例VA-ECMO)持续使用ECMO患者，其阿片类药物和镇静药随时间增加而增加，这些患者的镇静流程要求在ECMO前几天要保持深度镇静，随后尽可能每日给予轻度镇静。这项研究发现咪达唑仑和吗啡平均每日剂量分别增加18毫克(P = 0.001)和29毫克(P = 0.02)。有趣的是，作者们没有发现芬太尼的量随着时间的推移而显著增加。此外， VV—ECMO治疗的患者比VA-ECMO患者每日所需咪达唑仑剂量明显增加(P = 0.005)。最近一个单中心前瞻性队列研究旨在探讨32例VV-ECMO或VA-ECMO患者使用阿片类药物和苯二氮卓类药物的平均每日剂量。在这一混合队列中，阿片类药物和苯二氮类药物的日均剂量分别为3875微克和24毫克，低于以前的试验报告。此外，作者没有发现在ECMO支持期间内有增加镇痛镇静剂的需求。本研究中观察到的这种对阿片类药物和苯二氮卓类药物要求较低的原因可能与该研究机构采用的镇痛镇静方法，较低的镇静评分目标以及使用其它非苯二氮类镇静剂相关。

        唯一一个比较试验是最近的一项回顾性队列研究，纳入成人重度呼吸衰竭94例，其中行VV-ECMO者34例，而对照组为60例，这些患者至少需要一种镇静剂来维持其安全又舒适的镇静水平， 同时优化氧和呼吸机支持[ 23 ]。作者发现， ECMO支持组平均6小时内镇静药物量几乎是对照组的两倍，大概3天以后接近对照组镇静药物量。然而在调整分析后，发现6小时镇静量两组无显著性差异。因此，本研究质疑是否阿片类药物和镇静剂的需求增加是单独由于环路相关因素或是否有其他因素，如耐受性、年龄或药物基因组学在发挥核心作用。

        在现代生命支持技术背景下，目前用来指导接受ECMO支持的这些成人患者的最佳阿片类和镇静类用量的数据/研究是稀少的。用于治疗疼痛和镇静的许多一线药物是亲脂性的，而他们易被体外环路吸附或扣留。接受ECMO患者达到足够镇静的方法之一便是开始即同时连续输注阿片类药物和镇静药，预期需求要超过标准剂量，终极目标是使用每日中断或滴定治疗以减少镇静药物的有害影响，特别是苯二氮卓类。此外，临床医生应该预计在停止ECMO时，由于分布容积的快速下降会引起这些药物剂量需求的显著减少。如果不这样做，可能会导致这些药物的过度使用。确切剂量的减少可能难以校准，故谨慎监测戒断和谵妄迹象是明智的。考虑辅助药物，如低于麻醉剂量的氯胺酮可能有助于实现镇静目标。两项非对照研究表明增加小剂量氯胺酮输注可降低镇静率的需求。最近，一项随机试验显示，与单独使用标准镇静实践相比， 严重呼吸衰竭接受VV-ECMO患者辅以小剂量氯胺酮，对阿片类或镇静药物需求无任何差异。标准镇静指ECMO开始时给予芬太尼或吗啡，同时以咪达唑仑输注，目标是RASS评分为-5分。在低剂量氯胺酮组中，芬太尼和咪达唑仑的平均累积量分别是ECMO开始决定实现唤醒的对照组的两倍和四倍。但接受低剂量氯胺酮组在决定实现觉醒后，其72小时的RASS评分的改善与对照组相似。

        ECMO支持患者谵妄的发生率仍不清楚;但是，由于在这些患者大量使用苯二氮卓类药物， 假设其谵妄的发生率与没有接受ECMO的危重患者一样高是合理的。 如可能的话，使用镇静集束化管理、每日间断唤醒以及早期运动可以帮助减少阿片类药物和镇静药物的使用，从而减少与这些药物有关的谵妄发生率，在危重症患者中一般也是这样。

        抗菌剂

        感染是危重症患者常见问题，与高死亡率相关。在危重症患者中，除了及时和适当的抗菌治疗外，感染源控制仍然是成功治疗感染的基石。考虑到ECMO和危重症对药物浓度的潜在影响，选择一个适当的抗生素剂量还是有挑战的，尤其是考虑到大多数抗菌药物的给药剂量方案是建立在正常生理功能的健康成人基础之上的。 分布容积和危重症时药物清除率的改变以及ECMO环路，这些均可能影响药物的药效学参数，最终影响这些抗菌素的有效性。不适当的抗菌药物给药可能会导致大量的药物损失、治疗失败耐、药性产生以及危及生命重症感染患者的预后不良，相反，经验性给予增加药物剂量可能导致药物的积累和毒性的增加。

        万古霉素，为一亲水性抗菌剂，具有中度蛋白结合力，常用于治疗革兰阳性菌感染。两个体外ECMO研究，观察到在24和48小时期间万古霉素的药物浓度一直保持稳定。 在一个成人危重症患者的匹配队列研究中，所有的患者在4小时内均给予35 mg/kg 的负荷剂量，继以持续输注以达到20～30 mg/kg的靶血药浓度，发现接受ECMO的患者其分布容积和药物清除率在在最初的24小时内 与对照组相当。 利奈唑胺，也是一个抗革兰氏阳性菌药物。在三个成人患者接受ECMO的研究中，发现在最低抑菌浓度(MIC)﹥1 mg/L时，标准剂量的利奈唑胺不能达到靶向的治疗目标。

        氨基糖苷类，如庆大霉素和妥布霉素，他们为蛋白结合率低的亲水性药物，在危重症时其分布容积增大，导致最大血药浓度降低。此外， ECMO环路将使分布容积进一步加大，在这种情况下为达到足够的峰值血药浓度需要正常或延长间隔地给予标准或较高的初始剂量药物。 目前关于ECMO对氨基糖苷类药物的药代动力学变化的研究主要局限在新生儿人群; 然而，一项成人的观察性研究发现，不管有无ECMO支持，丁胺卡那在危重症患者中其药代动力学是一致的。这类抗菌剂的治疗药物监测目前已经基本可行了，以至于以靶向有效浓度来指导治疗成为可能，同时减少这些药物的潜在毒性。

        广谱青霉素类、头孢菌素类以及碳青霉烯类，这些抗生素常用于危重症患者革兰氏阴性菌感染的治疗。这一类抗菌剂一般是亲水性的，其蛋白结合力一般为低到中等， 主要通过肾脏清除;然而，某些药物如头孢曲松存在变异性。针对这类时间依赖性抗生素，优化其杀菌效果可以通过最大延长MIC浓度以上的时间来实现。因此， 在接受ECMO的危重症患者中，延长或连续输注抗生素看起来应该是一个合理的优化药效学的方法。

        矛盾的数据来自于美罗培南，其为一亲水性碳青霉烯类，且蛋白结合力低。一些研究表明美罗培南在ECMO环路中损失显著，而另外一些体内研究发现与其他危重患者相比没有影响。最近一项回顾性病例对照研究， 发现哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南在接受ECMO支持的危重症患者中的药代动力学参数与对照组没有差异。 有趣的是，前面所提及的这两个药物(哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南)其药物浓度将近30%没有达到治疗剂量，这可能是危重症患者中其他不可控性病理生理异常所导致的。一般来说，机械循环支持能引起全身炎症反应，这并不依赖于潜在的危重症情况，反过来，诱导的炎症反应又可能增加肾脏清除率。 目前观察到肾脏清除率增高与血药浓度降低直接相关的抗菌药物包括β-内酰胺类、氨基糖苷类以及糖肽类。

        关于其他类抗菌药物，在接受ECMO的危重症患者和不接受ECMO的患者中，阿奇霉素的药代动力学是相似的，而替加环素的血药水平与基于群体药代动力学研究基础的预期水平相似。环丙沙星，为一亲脂性低中度蛋白结合的氟喹诺酮药物，其血药浓度似乎并不受ECMO的影响。 到目前为止，还没有数据表明ECMO对多粘菌素B以及多粘菌素E的药代动力学产生影响，而这类药物用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染。ECMO看起来并不直接影响奥司他韦的药代动力学;然而，肾功能不全患者可能会有受损的药物清除率。

        成年患者接受ECMO治疗对抗真菌药物的药代动力学的变化/影响仅限于体外研究或个案报道。氟康唑似乎并不受ECMO环路的影响，其在24小时的平均药物回收率高达91%，而伏立康唑的浓度出现显着变化，在24小时其损失高达71%。尽管在推荐剂量下卡泊芬净可达到足够的血药浓度，数据表明其会在ECMO环路存在扣留。两性霉素B脂质体、泊沙康唑和艾沙康唑，他们蛋白结合力高，而ECMO环路可能会对他们产生明显的药物扣留。

        在给接受ECMO治疗的患者设计一个适当的抗生素给药方案时，应考虑每种药物的生化特性，一般初始浓度要高，同时监测药物的潜在毒性。只要有可能，鼓励行药物浓度监测(包括峰浓度和谷浓度)，这将为实行有效剂量和最佳给药间隔提供有用信息。 个体化给药策略很有必要，特别是针对/靶向特定微生物时。体外膜氧合期间持续镇痛镇静抗菌药物药代动力学研究(ASAP ECMO)将为进一步深刻理解成人ECMO患者抗菌药物药动学变化提供新视野。

        目前研究的局限性

        虽然已知ECMO支持会导致药物药代动力学的改变，但是关于这种改变与临床预后的相关性的数据/研究很少。例如，镇静或降压药物可滴定到预定的临床终点，允许管床医生很容易地通过观察和测量药物的影响进而调整用药剂量。然而，在缺乏治疗药物监测的情况下，很难观察到抗菌药物的浓度是否足够，这需要临床医生依靠替代指标来衡量，如以白细胞计数或体温等来评估疗效。现有的数据大多局限于模拟的环路，而没有考虑机体代谢或清除。另外，这些研究也都没有涉及血流量的改变或不同的管路配置等对ECMO环路扣留药物数量的影响。 最后，许多研究没有对照组，没有研究环路随时间更长间隔对对药代动力学的影响，也没有研究其他额外体外循环回路(如连续肾脏替代治疗)对药代动力学的影响。

        未来方向

        存在这些新策略可能，如改变ECMO管道材料或创造聚合物胶束(polymeric micelles)来输送药物，尽可能减少药物在ECMO环路内的扣留。多年来的传统医疗级PVC管材含有邻苯二甲酸二异辛酯，一种增塑剂，这些年来对其吸收脂溶性药物已经有很好的认识。一个体外研究发现，使用其他替代材料[如聚四氟乙烯和硅橡胶混合物(SRT 460)]其对药物的吸附能力低。另一种方法是将静脉用的亲脂性药物包封在胶束内，这一概念在以往的基因治疗中就得到很好的阐述。这个理念是将适当部分的亲脂性药物溶解在疏水核心内部，允许亲脂药物的尾端吸附在ECMO管路的表面，以达到最小的药物吸附和最佳的药物释放。

        结论

        危重症患者药物的药效学和药代动力学受到多种因素影响，包括药物的理化性质、疾病的病因和严重程度以及药物代谢器官的功能等。ECMO对药物的分布和代谢产生额外影响，主要是由于分布容积的增加和环路的扣留。针对行ECMO支持的危重症患者的镇痛镇静最佳方案和剂量的数据是有限的，现有的文献表明，与未接受ECMO危重症患者相比，在许多情况下ECMO支持患者可能需要更高的镇痛镇静剂剂量以达到治疗水平/目标。一些抗菌类药物同样受ECMO影响，导致常规给药方案达不到有效的治疗药物浓度。 ASAP ECMO试验数据将为我们提供 ECMO治疗患者如何合理的使用常用的抗菌药物和镇痛镇静剂。