在增加抗凝效果的同时，降低大出血危险性以及固定剂量的口服剂，无需血液监测、便于长期治疗是新抗凝治疗发展的方向。因此，新型抗凝药物的研发趋势是，不再像肝素或华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅选择性抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要两个靶点分别为Ⅹa因子和Ⅱa因子。　　

　　Ⅱa因子与凝血酶抑制剂

　　Ⅱa因子为凝血瀑布的最后环节，除了将纤维蛋白原变为纤维蛋白促进血块形成外，还有很多其他作用。

　　第一代直接凝血酶抑制剂以水蛭素为代表，不可逆抑制凝血酶，虽可减少急性冠脉综合征（ACS）患者发生心肌梗死，但严重出血明显增加，且治疗窗口很窄。希美加群可逆性抑制凝血酶，治疗窗口较宽，但因该药导致肝酶增加而撤市。

　　第二代Ⅱa因子与凝血酶抑制剂达比加群（Dabigatran）（FDA 2010年10月19日批准），不需要定期进行监查血液检验，生物利用度为6%~8%，达峰时间（Tmax）为2 h,半衰期为14~17 h ,80%经肾排泄。

　　有18113例患者参与、随访2年的RE-LY研究表明，华法林与达比加群相比，卒中与栓塞的发生率分别为1.69%对1.11% 150 mg Bid，主要出血率为3.36%对3.11% 150 mg Bid、2.71% 110 mg Bid, P<0.01。

　　另一项著名的有2500例患者参与的随机、双盲RE-COVER研究表明，在平均9天的治疗中，达比加群150 mg Bid、华法林按国际标准化比值（INR）2.0-3.0维持给药，血栓栓塞发生率分别为2.4%对2.1%，主要出血事件发生率为1.6%对1.9%，证明疗效相似。

　　2011年7月27日的国际血栓与止血大会(ISTH)报告了RE-MEDY研究结果。RE-MEDY试验着重在延长治疗阶段，入选已接受3~12个月抗凝治疗的患者，随机分组进一步治疗至6~36个月。结果显示，达比加群用于静脉血栓栓塞（VTE）的维持治疗，同华法林一样有效。达比加群除不需血液监测，固定口服给药外, 出血风险相对较小。

　　Ⅹa因子与Ⅹa因子抑制剂 

　　Ⅹa因子在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要地位，在凝血瀑布的上游抑制凝血因子将产生更强的抗凝作用。Ⅹa因子不能活化血小板，对凝血瀑布也不存在正反馈作用。

　　Ⅹa因子直接抑制剂与Ⅹa因子间接抑制剂（璜达肝癸钠）不同，既能抑制与血栓结合的因子也能抑制与前凝血酶结合的因子。正在研发和评价中的Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班(Rivaroxaban)、雷扎沙班 (Razaxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、LY517717，均为口服选择性Ⅹa因子直接抑制剂。

　　利伐沙班已在静脉血栓栓塞的预防和治疗等领域进行了大量临床研究。RECORD1、2、3系列试验共募集了2万多例患者参加，结果显示其疗效优于目前的标准治疗药物依诺肝素钠。目前该药已在加拿大、欧盟和中国等国获准该上市。今年7月，美国食品药品管理局(FDA)批准利伐沙班用于预防深静脉血栓形成。

　　8月底，在巴黎召开的2011欧洲心脏病学会（ESC）年会上，ROCKET AF(心房颤动患者使用利伐沙班每日1次口服直接抑制Ⅹa因子与使用维生素K拮抗剂预防卒中和栓塞的比较试验)研究结果的公布成为一大亮点，这项随机、双盲研究由包括中国在内的45个国家、1178个研究中心纳入14264 例患者参加。利伐沙班20 mg每日1次组或标准调整剂量华法林治疗组。所有患者同时接受安慰剂治疗，结果显示，利伐沙班组卒中或栓塞发生率为每年1.7%，华法林组为每年2.2%。利伐沙班治疗的风险比为0.79(95%置信区间为0.66~0.96，非劣效性P值<0.001)。利伐沙班组与华法林组“大”出血发生率相似，分别为3.6%和3.4%。两组“临床相关非大出血”发生率也相似，分别为14.9%和14.5%；利伐沙班风险比为1.03；P=0.44。

　　此次公布的试验结果表明，与华法林相比，利伐沙班可显著降低脑卒中及非中枢神经系统性栓塞的发生风险，而出血发生率相近。该研究表明新型抗凝药利伐沙班对于房颤患者预防卒中效果好，使用方便，有望成为继华法林之后的房颤卒中预防新手段，是抗凝药研发的又一里程碑药物。该项研究结果已发表在8月11日的《新英格兰医学杂志》上。 

　　Ⅱa因子和选择性Ⅹa因子抑制口服剂的应用是临床抗凝剂发展的里程碑，在其他新药试验未结束前，至今尚不能定论孰优孰劣。而较长期的临床随访、药物的安全与有效性的综合评估与比较也是临床医生要重点考虑的内容，此外还须注意其半衰期、清除率与途径等诸多影响因素。