高平进教授在大会作报告

　　第五届全国药物治疗学学术年会于2011年8月13日在复旦大学附属中山医院召开，就我国高血压领域近年来所取得的成就，以及共同关心和关注高血压领域的热点问题和研究新进展、新成果进行了对话，对治疗高血压的药物研究进展、常见抗高血压药物，如β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂最新研究成果进行了演讲，分析探讨了高血压的合理用药、联合用药，有助于提高高血压临床诊治水平，进一步提高、促进我国高血压病的合理用药。现整理上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市高血压研究所高平进教授的报告，供网友分享。

　　高血压防治指南及一系列大规模临床试验为高血压治疗提供了合理的方案，但仍有一些临床医师在运用高血压药物时存在误区。抗高血压药物的不合理应用是高血压控制率低下的原因之一。了解不合理用药，总结不合理用药的常见误区，对于有效防治高血压、提高疾病控制率将大有裨益。

　　1、对降压药物的适应证与禁忌证了解不够

　　降压药物的种类选择不合理主要是由于临床医师对各类降压药物的禁忌证掌握不足，对治疗对象的个体状况考虑不足，对各类降压药物的相对优势了解不足，因此无法做到恰当的个体化治疗。首先，临床应了解各类降压药物的适应证，结合高血压患者不同的临床情况，给予优化药物治疗方案。

　　老年人

　　有证据表明，五类主要降压药均有益。但老年高血压患者中低肾素性高血压和盐敏感性高血压的比例较高，二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）及利尿剂降压效果相对较好。2009年加拿大高血压指南指出，除非有强适应证，β受体阻滞剂不应作为年龄＞60岁的老年高血压患者的首选用药。

　　冠心病

　　稳定性心绞痛患者应选用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或长效CCB；急性冠脉综合征时应选用β受体阻滞剂和ACEI；心肌梗死后患者应选用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而不宜首选CCB。

　　心力衰竭

　　症状较轻者用ACEI和β受体阻滞剂；症状较重者可将ACEI、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、和醛固酮受体拮抗剂与袢利尿剂合用，CCB对心衰患者无益，如作为降压治疗必须继续使用二氢吡啶类CCB，可选用长效制剂。

　　合并

　　首选ACEI或ARB。对于反复低血糖发作的 患者，慎用β受体阻滞剂，以免其掩盖低血糖症状。除非血压控制不佳或伴有前列腺肥大，一般不使用α受体阻滞剂。

　　合并慢性肾病

　　ACEI、ARB有利于防止肾病进展，但明显肾功能受损者应用ACEI、ARB时，一定要复查肾功能，如果患者血肌酐短期升高到基础值的30%以上，要慎用或者停药。对于肾小球滤过率（GFR）＜30 ml/min/1.73m²或大量蛋白尿的患者应用噻嗪类利尿剂则效果差，此时应选用袢利尿剂。

　　同时，临床必须牢记药物禁忌证，违反绝对禁忌证的不合理用药将导致严重的不良后果：有痛风史的高血压患者应用噻嗪类利尿剂会诱发或加重痛风；严重肾功能衰竭、高血钾的高血压患者应用保钾利尿剂、ACEI或ARB会加重高钾血症；2~3度房室传导阻滞者应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB有可能发展为高度房室传导阻滞；哮喘及慢性阻塞性肺病的高血压患者应用β受体阻滞剂会诱发和加重呼吸困难；充血性心力衰竭的高血压患者应用非二氢吡啶类CCB会导致心功能进一步恶化；双侧肾动脉狭窄的高血压患者应用ACEI或ARB会导致肾功能急剧减退；妊娠高血压患者应用ACEI或ARB可能引起胎儿生长迟缓，羊水过少或新生儿肾衰，亦可能引起胎儿畸形；体位性低血压患者应用α受体阻滞剂可能导致起立时晕厥发作。

　　此外，各类降压药物的相对禁忌证包括：妊娠高血压患者应用噻嗪类利尿剂可进一步减少血容量，使胎儿缺氧加重，先兆子痫妇女血容量减少，除非存在少尿情况，否则不宜使用利尿剂；有周围血管病、糖耐量减低或经常运动的高血压患者慎用β受体阻滞剂；有充血性心衰的患者慎用二氢吡啶类CCB和α受体阻滞剂；有快速性心律失常的高血压患者慎用二氢吡啶类CCB。复方制剂的使用中注意相应组分的禁忌证，绝大部分固定复方制剂中含有噻嗪类利尿剂，痛风患者不宜应用；有消化性溃疡或抑郁症的高血压患者不宜应用含利血平的复方制剂。

　　为避免降压药物种类选择的不合理，还应注意药物的不良反应，例如，有低血钾的患者单独应用排钾利尿剂，心率快、心悸的患者应用二氢吡啶类CCB或α₁受体阻滞剂，心动过缓患者应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB，都是不合理的用药选择。大多数医师对上述降压药的禁忌证、不良反应会有所了解，但由于询问病史和查体不仔细，未进行肾功能、心电图等必要的辅助检查，此类不合理用药的情况并不鲜见，必须引起临床高度重视。

　　2、药物联合选用不当

　　中国高血压防治指南2010年修订版再次强调：2级高血压，高于目标血压20/10 mmHg和（或）伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高位人群，往往初始治疗就需要应用2种小剂量降压药物，如仍不能达到目标血压，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。HOT、UKPDS等研究证明，要严格控制血压，约70%患者须联合使用二种或二种以上降压药。小剂量联合用药不仅使不同作用机制的药物对降压起到协同作用，同时还可减少副作用，使剂量依赖性的不同类降压药物联合达到理想降压效果。

　　同类降压药物联合

　　同类降压药物的不同药品不宜联合应用，因其疗效无法互补，不良反应反而增加。临床上常见尼莫地平与其他CCB联合用药。尼莫地平选择性扩张脑血管，对外周血管的扩张作用相对较小，因此很容易在此基础上，再联合另一种扩张外周血管的CCB。这种组合显然是不推荐的。但利尿剂则另当别论，补钾和排钾利尿剂的联合是合适的。例如，小剂量氢氯噻嗪与阿米洛利的联合。

　　β受体阻滞剂和ACEI

　　由于β受体阻滞剂可以抑制肾素活性，而ACEI/ARB的作用机制是阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），因此认为两者合用无明显协同降压作用。2010年中国高血压防治指南修订版将这一组合列为不常规推荐类，即一般情况下不推荐这种联合用药。但对于一些交感活性增强，高肾素型高血压患者，或合并冠心病、心绞痛、心衰、室上性心律失常的高血压患者仍可选用。

　　ACEI+ARB

　　曾经推论，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的全面阻断，理论上可以带来更强的降压效果以及更好的双重RAAS阻断作用。但ONTARGET研究结果显示，替米沙坦和雷米普利双重RAAS阻断联合治疗方案并没有带来预期的降低心血管事件获益，反而增加了肾脏事件的风险。2009年加拿大高血压指南指出，除非特殊需要（如大量蛋白尿的治疗），不应该选用ARB与ACEI的联合方案。2010年中国高血压防治指南修订版亦指出，这两类药物联合对于减少蛋白尿可能有益，但尚缺乏足够循证依据。

　　重复用药

　　患者使用单片复方制剂时，医患应充分沟通，使医师及时掌握单片复方制剂的信息，以避免不合理地加用其中的组分药物，造成重复用药。比如在使用含噻嗪类利尿剂的复方制剂基础上进一步加用噻嗪类利尿剂，有可能因使用较大剂量的噻嗪类利尿剂出现较严重的不良反应。

　　3、对利尿剂及β受体阻滞剂的认识不足

　　噻嗪类利尿剂及β受体阻滞剂在美国始终保持较大销量，但随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及肾素抑制剂等新型降压药物的迅速发展和应用，以及长期使用噻嗪类利尿剂及β受体阻滞剂带来的副作用，人们对噻嗪类利尿剂及β受体阻滞剂的临床地位开始动摇。

　　受一些荟萃分析或有偏倚的临床研究影响，不少医师对利尿剂及β受体阻滞剂的应用产生困惑，特别是针对合并 的高血压患者，如何合理、充分地使用这两类药物已成为一争议焦点。其实，包括ALLHAT研究在内的许多大型临床研究已经证实，利尿剂在降压和减少心血管风险方面具有长期获益的效果，而且氢氯噻嗪与氯噻酮以及吲达帕胺之间存在明显不同，HYVET研究应用吲达帕胺在高龄老年高血压患者中获得较好的临床疗效，与RAS阻断剂合用也会部分抵消噻嗪类利尿剂的不良反应。在治疗中如能合理选择药物、积极监测不良反应，以利尿剂为基础的治疗方案可极大提高血压达标率。

　　2010年中国高血压防治指南修订版指出，小剂量噻嗪类利尿剂尤其适用于老年和高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础用药之一。此外，噻嗪类利尿剂的费用较低，效益比较高，其不良反应与剂量密切相关，使用小剂量利尿剂是安全、有效的。 患者不建议以噻嗪类利尿剂作为单药初始治疗方案，但如两药联用血压仍不能达标的情况下，除非有禁忌证，都应该考虑加用利尿剂治疗。

　　2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版（以下简称英国指南），提出了“β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物”，并将β受体阻滞剂作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。虽然β受体阻滞剂循证医学证据结果不统一，各国指南也存在分歧，但一些临床试验中涉及阿替洛尔疗效不佳的结论不能简单类推至其他β受体阻滞剂。

　　2009年《b受体阻滞剂在心血管疾病应用中国专家共识》认为，β受体阻滞剂对合并以下情况的高血压患者具有不可替代的作用：快速性心律失常（窦性心动过速、房颤）；冠心病（心绞痛、心肌梗死后）；慢性心衰；交感神经活性增高（如伴焦虑、紧张）；围手术期高血压；高循环动力状态（如甲亢）。临床应选用无内在拟交感活性、β₁受体选择性较高或兼有α受体阻滞作用的β受体阻滞剂。

　　至于β受体阻滞剂与利尿剂是否可以联合使用，2010年修订版将这种组合列为次要推荐。在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少糖脂代谢紊乱的发生。对代谢综合征和易患 、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者以及60岁以上的老年患者，不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗选择。但在心衰等特殊情况下，这种组合还是适用的，但应尽量用高选择性的β受体阻滞剂，利尿剂的剂量尽可能小，且注意血清钾变化，必要时加用ARB或ACEI三药联合以协同降压并减少副作用。

　　4、忽视血压参数变化

　　有效降压可以解释血压相关性心血管风险所带来的获益，但临床有时忽略了有潜在意义的其他血压测量指标，如血压的变异性、血压的昼夜节律、单纯夜间高血压及晨峰血压等。许多临床研究证实，血压在24小时内持续、稳定地达标才能有效地预防靶器官损害，达到预防心血管事件的目的。

　　有些患者诉说早晨一次服用多种降压药物，仍出现午后及晨间血压未被控制现象，却忽略了其服用的是短效降压药物，当然不能控制一天的血压。还有一些患者白天血压并不高，表现为单纯夜间高血压。对于这些患者，临床应进行24小时动态血压监测，充分了解患者的血压变化情况，完善特殊类型高血压的诊断。根据动态血压监测结果选用长效降压药物或灵活调整服药时间。如果患者使用中短效降压药，每日须服药2~3次，每日单次给药的做法肯定是不合理的。

　　此外，高血压患者不宜在晚间或睡前服用降压药物的传统观点也应改变，特别是对于夜间高血压及单纯夜间高血压的患者，服药时间如何调整尚待新的循证医学证据。

　　5、降压达标方式掌握不足 

　　高血压患者往往追求快速控制血压，有时用药仅1周，血压虽有下降但尚未达标，患者就开始抱怨药物效果不理想。缺乏临床经验的医师可能会在患者出诊时开具多种、大剂量降压药物，或在复诊时，根据患者主诉频繁换药或加药。事实上，平稳、和缓的降压才是血压管理的最佳方式，降压速度切勿操之过急。除非是某些高血压急症（血压突然升高伴严重的症状，或由于血压急剧地显著升高导致靶器官损害的发生）才需要快速降压。血压快速下降，可引发重要器官如心、肾、脑供血不足，甚至心脑血管事件发生，尤其是老年患者。

　　观察长效降压药物的最大疗效需要2~4周的时间，不能因为2~3天内血压无显著降低就否定药物的疗效。临床可以根据患者的血压变化情况逐步调整药物剂量，在数周或2~3个月内使患者血压控制达标。对于DBP低于60 mmHg的冠心病患者，应在密切监测血压的前提下逐渐实现SBP达标。

　　2010年中国高血压指南修订版提出，降压药物应用的基本原则为：①小剂量：初始治疗采用较小的有效治疗剂量，逐步增加剂量。药物的安全性和患者耐受性对于血压达标很重要；②尽量应用长效制剂：建议一天一次给药且有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压及预防心脑血管并发症的发生；③联合用药：2级以上高血压患者为达到目标血压常需要联合用药，对于血压≥160/100 mmHg或中危及以上的患者，起始即可采用小剂量两种药物联合治疗方案或用小剂量固定复方制剂进行治疗；④个体化用药：根据患者具体情况和耐受性及个人意愿、长期承受能力，选择适合患者的降压药物。在达到140/90 mmHg以下之后，进一步降低血压应坚持个体化原则，充分考虑患者疾病特征及降压方案的组成等。

　　6、忽略高血压患者的其他危险因素

　　高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”。因此，患者在接受降压治疗时，临床也要充分考虑其是否合并其他危险因素（如高血脂、高血糖、高尿酸等）以及是否已有并发症的存在（如心肾功能不全等）。总之，要综合分析患者病情，从多个途径降低高血压患者的总体心血管风险，不能只单纯考虑血压。此外，临床还应注意指导患者进行生活方式调整，降低食盐摄取量，增加高钾和高钙饮食，适当运动，注意减肥和保持良好情绪等。

　　总之，高质量降压的原则不仅要降低外周血压（肱动脉压），更要降低整个动脉系统血压（包括中心动脉压）；平稳降低24小时血压（包括晨峰血压，并注意血压变异）；重视对多重危险因素的综合干预（降脂、降糖、降尿酸，戒烟酒等）；同时优化地制定个体化的降压治疗方案，最大限度地避免不合理用药。