在今年欧洲肝脏病(EASL)年会上，有学者报告了乙肝病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)释放抑制剂核酸多聚物REP 2139的随机对照研究(REP401)，以评估在HBV e抗原(HBeAg)阴性慢性乙肝(CHB)患者中使用REP 2139或其衍生物REP 2165与长效干扰素(IFN)和替诺福韦(TDF)联用的安全性和有效性。

        26周的TDF治疗后，将患者按1:1比例随机分为实验组和对照组，实验组为REP 2139或REP 2165(1:1)与长效IFN和TDF三联治疗48周，对照组为长效IFN和TDF联合治疗。对照组患者可根据疗效在24周后转至实验组。12周治疗后，REP 2139组9例患者中有7例、REP 2165组9例患者中有5例HBV表面抗原(HBsAg)下降均>3个log值，有患者出现HBsAb。实验组大多数患者出现无症状转氨酶升高。这进一步证实了REP 2139和REP 2165的安全性和有效性。

        程序性细胞死亡受体1(PD-1)作为一种共抑制分子，在HBV感染过程中可抑制T细胞活性，PD-1抑制剂可以促进特异性T细胞活性，可能具有控制病毒的作用。本届年会报告了PD-1抑制剂nivolumab联合治疗性疫苗GS-4774在病毒抑制的HBeAg阴性无进展期肝纤维化CHB患者中的Ⅰ期临床研究数据。

        结果显示，nivolumab及治疗性疫苗GS-4774副作用少，患者耐受良好。在病毒得到良好控制的HBeAg阴性CHB患者中，nivolumab单药治疗组表现出明显的HBsAg下降，而nivolumab和GS-4774双药联合治疗组与nivolumab单药治疗组在HBsAg下降方面无显著差异。提示与GS-4774联用未能增加nivolumab的抗病毒作用，也提示阻断PD-1分子有可能使部分HBeAg阴性CHB患者实现临床治愈。

        ARC 520由两种小干扰RNA(siRNA)及其靶向注射载体构成，通过两个不同靶基因位点、经RNA干扰机制来破坏HBV 共价闭环DNA(cccDNA)转录生成的各种HBV转录子，从而阻断后续一系列病毒蛋白合成，降低病毒载量。本届年会报告，4周1次的ARC 520注射安全性良好;ARC 520单次注射与恩替卡韦(ETV)治疗可降低HBsAg水平;多次ARC 520注射治疗可使5例HBeAg阳性患者均出现较大幅度的HBsAg下降，而HBeAg阴性患者下降幅度稍低，并有患者出现复发。这与既往报告的ARC 520在大猩猩体内的病毒学研究结果一致。提示HBeAg阳性患者可能产生更多的、由cccDNA转录翻译出的病毒抗原，而HBeAg阴性患者则可能有更多的HBV DNA与宿主基因的整合。

        中国学者报告了HBV核心颗粒组装抑制剂GLS4JHS在乙肝感染患者的Ⅰ期研究结果。GLS4JHS是新一代的二氢嘧啶类药物，其作用机制是干扰HBV病毒衣壳体组装，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制HBV的复制及成熟病毒颗粒的产生。

        吉林大学第一医院丁艳华教授介绍了该项研究Ⅰb期临床试验初步数据。该项研究共入组了24例CHB患者，按1:1:1的比例将其随机分成以下3组：GLS4JHS(120 mg，qd)+利托那韦(100 mg ，qd)，GLS4JHS(240 mg，qd)+利托那韦(100 mg，qd)和ETV组。

        初步结果提示，该药副作用小，患者耐受性良好，该药在28天的短疗程期间，不仅显示出对HBV DNA有显著抑制作用，而且可有效降低HBeAg水平(5例)。

        NA患者能否安全停药仅依靠病毒学指标难以判断。本届年会报告NA停药后患者的免疫学指标变化与肝炎复发的关系。

        19例接受NA治疗后实现病毒学抑制的患者停药，停药后每4周检测1次免疫学变化，按是否复发将患者分为2组。

        结果显示，2组患者的免疫细胞亚型基本相似。与复发患者相比，无复发患者的HBV多聚酶/核心颗粒特异性T细胞数量明显增多，且CD8阳性T细胞上的共刺激因子(或抑制因子)如PD-1、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、早期生长反应蛋白2(EGR2)、KLRC1和信号淋巴细胞激活分子家族成员1(SLAMF1)表达明显增强。与复发组相比，无复发组PD-1和CD8阳性T细胞产生细胞因子的能力更强，说明患者免疫清除能力增强。

        该研究提示，HBV特异性T细胞和PD-1、CD8阳性T细胞有可能成为NA安全停药的新的生物学标志物。

        有学者报告了TDF转换为替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)后的Ⅲ期临床试验初步结果。425例HBeAg阴性患者和873例HBeAg阳性患者被随机分为TAF或TDF两组。前者中有200例和后者中有340例进入后续8年的延续研究。开始2年双盲，患者被分到TAF或TDF组，96周后进入开放标签单药治疗阶段，均为TAF口服。

        结果显示，TDF组患者在96周转换为TAF治疗后，肾功能明显改善，120周时肌酐清除率较96周时明显提高，且病毒学持续保持阴性。120周时骨密度检测也明显较96周时改善。

        该研究提示TAF在肾功能和骨密度方面的副作用较少，并减轻肾功能及骨质方面的副作用，且可持续维持病毒学的有效抑制。

        本届年会上，我国学者交流了“十二五”期间病毒性肝炎研究结果。其中包括华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授牵头的NA经治CHB患者接受NA与IFN序贯治疗(OSST研究)对IFN信号通路方面影响的研究数据。该显示，与ETV组相比，转换为长效IFN组患者IFN信号分子信号传导及转录激活因子(STAT)1、IFN抗病毒蛋白MX以及IFN负性调控因子SOCS3等明显表达增强;进一步根据疗效将长效IFN组患者分为应答组和非应答组[将48周治疗结束时实现HBeAg血清学转换和(或)有HBsAg的转阴，且HBV DNA持续阴性的患者定义为应答组，否则为非应答组]。应答组STAT1、IFN抗病毒蛋白MX较非应答组表达增高，而非应答组则SOCS3表达高于应答组。应答组4周时的STAT1分子表达、12周时的MX抗病毒蛋白表达活性及表达水平均与患者48周时HBsAg的下降(相对于基线)明显相关。这提示IFN刺激基因的表达如STAT1、MX等有可能在治疗早期预测IFN治疗48周后的应答。