在时光的车轮碾压过2011年的一刻，我们回首这不平凡的一年：从外周型脊柱关节炎（SpA）分类标准的正式提出，到类风湿关节炎（RA）新缓解标准的发布；从RA信号通路蛋白抑制剂临床试验的广泛开展，到系统性红斑狼疮（SLE）治疗新药的问世，都向我们展示2011年是充满激情和收获的一年。当然，在这一年中，干细胞移植治疗风湿免疫疾病的争论仍在继续，RA及SpA新分类标准的验证和探讨还在进行，迎接挑战仍然是风湿免疫界学者共同的话题。

　　本文综述了2011年风湿免疫病领域重点研究方向的进展，以表辞旧迎新及对全体风湿免疫病同仁的敬意。

　　基础研究热点与进展

　　发病相关遗传因素和免疫细胞异常研究 马特马蒂（Matmati）等在《自然遗传学》[Nat Genet 2011，43（9）：908]杂志发表的研究显示，对核因子（NF）-κB活性有重要调节作用的TNFAIP3的基因缺失在RA发病中有重要作用，髓样细胞中缺失TNFAIP3基因会引发小鼠出现RA样的炎症反应、侵蚀性关节炎和骨质破坏（上图）。同时，阿德里托（Adrianto）等研究发现，TNFAIP3基因TT＞A的核苷酸多态性与SLE的发病密切相关。

　　多种族的基因多态性研究表明，PPP2CA的基因多态性及T细胞中PP2Ac的转录水平与多个种族的SLE发病有关。

　　在一项纳入939例SLE患者和3398名健康对照的大规模研究中，研究者通过评估干扰素通路相关的1754个基因后发现，CD44跨膜受体、细胞因子多效蛋白、热休克蛋白DnaJ、入核转运蛋白karyopherin α1的基因多态性可能是SLE发病的高危因素。

　　我国学者的研究发现，NLRP1启动子中rs878329等位基因的G等位片段是RA发病的危险因素。此外，研究表明，LCE3C_LCE3B和TNF-857T可能与银屑病关节炎的发生具有一定相关性。

　　自身免疫性疾病治疗靶点研究 在RA滑膜细胞增殖和骨破坏的调节机制研究中发现，NF-AT5可促进滑膜细胞的存活、增殖以及血管翳的形成；内源性的前列腺素E2通过EP4受体阻止RA滑膜细胞的增殖和破骨细胞的活性；PX2嘌呤型受体对胶原诱导的关节炎模型具有一定的治疗作用；CXCL10与其受体CXCR3、白介素（IL）-7及其受体IL-7R等可能是调控慢性关节炎发生的潜在靶点。

　　格里芬（Griffin）等在《实验医学杂志》[J Exp Med 2011 208（13）：2591]上发表的研究显示，SLE患者体内CD11b+B细胞数量增多，细胞表面协同刺激分子表达增高，可明显刺激同种CD4+T细胞的活化，在介导SLE中T细胞异常活化和免疫紊乱的过程中发挥重要作用。

　　中性粒细胞胞外陷阱（Netting）是中性粒细胞固定并杀死微生物发挥固有免疫作用的重要部分。在部分SLE患者中，由于DNase I抑制剂或抗Netting自身抗体的存在而使Netting降解受阻，而Netting的存在可诱导内皮细胞损伤，自身抗原暴露。加西亚-罗莫（Garcia-Romo）等发现，Netting内含有抗菌肽LL37，后者可激活浆细胞样树突状细胞产生干扰素α，从而导致SLE的发生；Netting通过DNA和Toll样受体（TLR）9依赖途径激活浆细胞样树突状细胞。

　　强直性脊柱炎（AS）的基础研究仍以炎性因子的作用机制为主。曾（Zeng）等研究发现，AS患者的巨噬细胞经脂多糖（LPS）刺激后大量分泌IL-23，且与未折叠蛋白通路无关。

　　新标准和指南发布

　　RA的新临床缓解定义 2011年3月，美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合推出了RA的新临床缓解定义，即肿胀关节数、压痛关节数、C反应蛋白（CRP）水平及患者的总体评价均≤1，或简明疾病活动指数（SDAI）持续≤3.3。新缓解标准的提出是近年来RA治疗策略和达标控制研究的综合结果，相对于以往的标准而言，新临床缓解标准更严格。

　　AS的新治疗建议 国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）/EULAR于2011年正式发布了AS的治疗建议，建议中囊括了从一般治疗、疾病监测到慢作用药物和生物制剂的应用等内容。

　　值得注意的是，治疗建议中提出，无证据显示全身性应用糖皮质激素和生物制剂[抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂除外]对AS有效。

　　狼疮肾炎治疗新指南 在今年ACR年会上，哈恩（Hahn）首次公布并解读了ACR关于狼疮肾炎的治疗指南。该指南提升了羟氯喹在狼疮肾炎治疗中的地位，强调了血压和血脂控制对狼疮肾炎疗效的影响；同时，指南对霉酚酸酯和环磷酰胺在狼疮肾炎诱导缓解治疗时的选择、环磷酰胺冲击治疗的方式以及诱导缓解失败后药物的选择都进行了建议。

　　新药和新型治疗的临床试验及应用

　　狼疮及银屑病关节炎治疗新药 对2011年风湿病学界的新药应用而言，最震撼的莫过于3月9日美国食品与药物管理局（FDA）批准新型生物制剂——贝利单抗（belimumab）上市，这是半个世纪以来FDA首次批准的SLE治疗新药。发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志的belimumab治疗SLE的Ⅲ期临床试验显示，belimumab可显著降低SLE的疾病活动度，阻止疾病复发，且其所致相关不良反应与安慰剂对照无显著差异。作为一种新的靶向特异性生物制剂，belimumab的上市为SLE治疗提供了新选择，也为传统免疫抑制剂不耐受或无效的SLE患者带来了新希望。

　　Ⅰ型干扰素（IFN）在SLE发病机制中的作用已获公认，在此基础上，全人化抗IFN-α单克隆抗体西法木单抗（sifalimumab）治疗SLE的临床研究已经逐步展开。Ⅰ期多中心临床试验显示，sifalimumab治疗SLE具有较好的安全性。

　　一项为期6个月的多中心、随机、双盲试验表明，使用RA治疗剂量的阿巴西普（abatacept）可有效改善银屑病关节炎患者的疾病评分和生活质量。

　　干细胞移植治疗 我国学者在《风湿病年鉴》（Ann Rheum Dis）杂志上发表了一项采用异体间充质干细胞移植成功治疗药物抵抗多发性肌炎-皮肌炎（PM/DM）的研究。该研究发现，异体间充质干细胞移植可有效改善药物抵抗PM/DM患者的肌力、肌酶等临床指标。

　　争论与挑战

　　生物仿制药可行性之争 生物制剂的问世给风湿性疾病的治疗带来了春天，但随之而来的是昂贵的治疗费用和沉重的经济负担。

　　在此背景下，与参照生物制剂具有相似效果和安全性的生物仿制药（biosimilar）应运而生，但后者对前者造成的巨大冲击以及各国药监部门对待biosimilar的不同态度都使得应首先选择患者的利益、还是应进一步评估biosimilar可行性的争论仍将持续下去。

　　信号通路蛋白的前路未明 曾有研究表明，JAK3和Syk蛋白抑制剂（fostamatinib）对RA均有较好疗效。然而今年发表的一项为期3个月临床研究表明，对生物制剂无反应的RA患者，其对fostamatinib和安慰剂的治疗反应无显著差异。

　　毫无疑问，信号通路蛋白最终能否取代现有的生物制剂是未来几年中风湿病治疗研究的一个巨大挑战。

　　干细胞移植面临标准化及患者筛选难题 干细胞移植治疗自身免疫性疾病已得到众多学者的认可。但在大多数临床试验中，与临床效果伴随而来的是短期内死亡率增加。因此，标准化的培养方法、稳定的细胞产物、合理的患者筛选等都是干细胞移植治疗风湿病所面对的巨大难题。

　　RA的分类标准或有待完善 学者们对RA新分类标准进行了评估，结果发现，类风湿因子（RF）滴度对RA的预测能力有限，而抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体可能对RA的分类更具价值。所以，RA的分类标准是否须继续完善仍值得商榷。