众所周知，类风湿关节炎（RA）是以对称性四肢大小关节肿痛为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，病理表现为关节滑膜炎性增殖形成血管翳，破坏软骨与骨组织，晚期导致关节畸形和功能丧失。对这一顽疾有效治疗的摸索历时近一个世纪。近年来，针对细胞内信号转导通路的研究成为风湿病领域的热点，并在基础和临床研究领域“捷报频传”。在刚刚结束的2011美国风湿病学会（ACR）年会上，关于JAK信号转导通路的研究发布备受关注，几乎场场座无虚席。JAK是一条怎样的通路？本文试图为您揭示......

　　100年艰辛探索，信号通路终成焦点

　　人类对RA有效治疗的探索几乎跨越百年，这一历程中的三大里程碑不可磨灭。

　　上世纪20-80年代：经典DMARD —— 经验传承

　　缓解病情抗风湿药物（DMARD）的临床疗效来自医生的经验，自发现以来在临床沿用至今，但其作用机制仍是未解之谜。

　　上世纪80-90年代：生物制剂—— 接近“真相”

　　随着新技术的涌现及其在临床研究中的实施，“细胞因子驱动RA发病”这一课题被推向研究前沿并获证实。针对某个具体细胞因子或其受体的生物制剂应运而生。我们距离RA病理机制的真相，更近了一步。

　　2000年以来：信号通路 —— 柳暗花明

　　我们对RA发病机制的认识更趋深入，细胞因子网络、以及作为这一网络“交通枢纽”的某些关键性信号转导通路成为关注和研究焦点。阻断细胞内信号转导通路成为遏制关键炎症因子作用的“柳暗花明”之路，我们比历史上任何时期都更为清晰的认识到了RA致病关键通路的有关调控细节，从而为更好的控制RA开启了一片新的天地。

　　JAK通路：一条怎样的关节毁灭之路？

　　在免疫机能正常的机体中，前炎症因子和抗炎因子之间存在平衡，而当遗传和环境因素综合作用使细胞因子间的制衡被打破，就开启了关节损害之“闸”，进而激活一系列炎症过程，最终导致RA的病理学和临床改变。

　　细胞因子结合受体后，通过有效转导机制，将信号从细胞外环境向细胞核传递、继而影响炎症因子转录与合成，形成级联放大反应，介导了环环相扣的炎症过程，最终造成靶器官损伤。

　　很多细胞因子受体缺乏内在激酶活性，要将上述路径“打通”，需要偶联酪氨酸激酶。JAK（Janus激酶）就是一类胞浆内可溶性酪氨酸蛋白激酶家族。目前已明确的成员有4个，即JAK1、2、3和Tyk2。它们通过不同组合完成信号转导。在几乎所有已知细胞因子信号传递中，JAK/STAT信号通路有决定性意义。RA滑膜组织中白介素（IL）-6、IL-15、干扰素（IFN）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等表达水平显著升高，在RA 的进展中发挥重要作用，这些细胞因子均通过JAK/STAT 信号转导通路发挥作用（图）。因此，JAK通路成为阻断RA发病至关重要的一环。

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　　特别值得注意，阻断JAK通路截断了“致炎因子—炎症细胞—致炎因子”循环放大反应，减少了致炎因子产生。

　　JAK阻滞剂治疗RA：曙光初现

　　鉴于此，我们有充足理由相信，阻断JAK通路可有效阻滞RA病理过程进展，从而延缓甚至阻断RA的发展。

　　事实是否如此？近年来，一系列JAK阻断剂陆续被研发并投入临床研究，如Tofacitinib、INCB28050、VK-509。研究提示，在RA治疗中，口服药物Tofacitinib作为单独治疗或与MTX等传统DMARD药物联合，起效迅速且可获得与生物制剂相似的疗效。目前，Tofacitinib的疗效和安全性已获得多项三期研究的证实，本专题下期将做详解，敬请关注。