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（图1 Hh 信号传递受靶细胞膜上的两种受体Ptch（抑癌基因编码）和Smoh（原癌基因编码）控制。

　　正常情况下，Ptch 抑制Smoh 活性，此时，下游的Gli 蛋白在蛋白酶体内被截断并进入细胞核，下游靶基因转录被抑制。

　　当癌发生时，Hh 信号通路激活，Ptch 对Smoh 的抑制作用减弱，促使Gli蛋白、PKA等与微管形成大分子复合物，进入核内持续激活下游靶基因转录。）

　　报告者：美国奥克兰儿童医院研究所爱泼斯坦（Epstein）

　　报告内容：研究者进行的Ⅱ期临床研究显示，基底细胞痣综合征（BCNS）患者接受hedgehog（Hh）通路抑制剂GDC-0449治疗3个月后，每月基底细胞癌（BCC）新发例数显著少于安慰剂治疗组，且治疗相关毒性易于处理。（摘要号：LB-1）

　　Epstein的论文报告“探索BCNS患者中，GDC-0449预防BCC作用的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究”能获得2011年美国癌症研究学会计划委员会奖，主要基于以下几个重要因素。

　　首先，这是医药界和学术界研究者共同努力，在癌症转化性研究领域获得的又一次成功。

　　大约在20年前， 研究者发现，Hh是细胞生长和分化发育过程中的一个关键性调节因子，Hh信号通路控制胚胎发育过程中上皮细胞和间质组织间的相互作用。在过去十年间，更多研究揭示，Hh基因突变及Hh信号通路活化在肺癌、前列腺癌、乳腺癌和皮肤BCC等的发生及发展中有着重要作用（图1）。

　　既然Hh信号通路中关键性调节因子的基因突变会导致基底细胞癌变及细胞无限增殖（BCC），那么选择性抑制Hh通路就很可能产生有效的抗肿瘤活性。基于这样的假设，第一种口服小分子Hh信号通路抑制剂GDC-0449被研发出来。2009年，《新英格兰医学杂志》发表了一项研究，首次将GDC-0449应用于局部晚期或转移性BCC患者，结果该药显示出令人欣喜的抗肿瘤活性，且治疗相关毒性易于处理。

　　其次，这是一项精心设计的Ⅱ期临床研究，其将特异性的靶向药物应用于特异性患者群体。

　　BCNS是一种因Ptch基因突变导致Hh通路异常激活引起的疾病。Epstein将BCNS患者作为GDC-0449的治疗对象，正是考虑了该药对Hh通路的作用机制。

　　研究共纳入41例BCNS患者，根据之前Ⅰ期研究中局部晚期或转移性BCC患者的治疗转归制定药物剂量及治疗计划，患者以2:1比例随机分为两组，接受GDC-0449（150 mg，每日1次，口服）或安慰剂治疗。主要终点为3个月后每月新发BCC例数。

　　由于中期试验数据分析显示，两组疗效存在显著差异，GDC-0449组月新发例数为0.07例 ，安慰剂组为1.74例（P＜0.0001），故美国安全监测委员会（DSMB）终止了安慰剂组的治疗。

　　GDC-0449治疗常见的副作用包括味觉丧失、肌肉痉挛和体重下降。

　　再次，该试验是转化性研究的一个优秀范例。

　　研究者采集了患者接受治疗前、后的肿瘤组织标本和血液标本，并进行了分析，从而使患者临床反应与肿瘤分子标志物（靶点）变化之间的相互关系得以呈现，而这将有助于研究者对今后的临床试验进行更好的设计和改善。

　　在未来，GDC-0449若要获得卫生当局（例如美国FDA）批准，作为伴有BCNS者BCC预防或治疗的适应证，则应纳入更多患者，进行更大规模的临床试验，以进一步确定药物的治疗剂量、治疗计划、治疗持续时间及不良反应谱。

　　而除BCC外，对于其他伴有Hh基因突变及Hh信号通路活化的癌症，包括肺癌、前列腺癌和乳腺癌，Hh抑制剂靶向治疗均可能有一定前景。 

　　(作者：美国新泽西医学及188体育平台论坛 医学大学 新泽西医学院肿瘤临床内科 袁瑞荣)