药物性肝损伤（DILI）逐年增多，目前已知超过600多种药物可引起DILI。

　　临床上通常对黄疸原因待查、肝功能损伤原因待查或黄疸及肝功能损伤原因待查的患者进行肝穿刺活检，希望从病理学角度明确病因。对于肝组织病理学表现类似病毒性肝炎（肝炎病毒血清学检查均阴性），并伴肝细胞脂肪变性、胆汁淤积、上皮样肉芽肿和炎症坏死区嗜伊红白细胞浸润的患者，有经验的病理医师可能作出疑似药物性肝炎（DIH）的诊断，提醒临床进一步确诊。

　　肝穿刺是一种有创诊断措施，肝穿标本来之不易，且临床对病理诊断的期望值很高，誉之为“金标准”。但DIH的病理学改变均为非特异性， “金标准”在DIH面前显得含金量不足。

　　受慢性肝炎评分、非酒精性脂肪性肝病活动度评分和国际自身免疫性肝炎组评分的启示，笔者自2000年起注意收集DIH病理学变化，并逐一加以评分，形成DIH病理评分系统（DIH-PSS），并在应用中不断加以筛选调整，使其更客观地评估DIH病理因果关系。

　　DILI肝脏病理学改变包括单纯性黄疸、单纯性脂肪肝、肝炎、血管阻塞性病变和肿瘤。本文主要评估药物性肝炎，因为其在DILI中占比例最大，临床和病理诊断难度也最高。

　　DIH的主要病理变化包括以下几种。

　　肝细胞脂肪变性

　　肝细胞脂肪变性可以分为大泡性脂肪变性（图1）和（或）小泡性脂肪变性（图2）。

　　小泡性脂肪变性意义更大，具有相对特异性。小泡性脂肪变性的肝细胞膜下可见无数细小张力型空泡，整个肝细胞形如泡沫状故称之泡沫细胞。婴幼儿因水杨酸制剂引起的雷耶（Reye）综合征和四环素引起的DIH可导致几乎所有肝细胞均呈泡沫状。

　　肝细胞性胆汁淤积

　　肝细胞性胆汁淤积可在肝细胞胞质内出现棕黄色胆汁颗粒，伴毛细胆管扩张、胆栓形成，呈现花环样图像（图3），病变以小叶中央区为明显。

　　肝细胞凋亡

　　肝细胞凋亡在肝索和血窦内可见单个圆形匀质的嗜伊红小体（图4），数量多，分布广，十分引人注目。

　　嗜伊红白细胞浸润

　　坏死区和汇管区嗜伊红白细胞浸润，有时血窦内亦可见（图5）。在除外寄生虫和嗜酸性肉芽肿后，对DIH诊断具相对特异性。

　　上皮样肉芽肿

　　由于药物对肝脏是一种异物，其可被巨噬细胞（枯否细胞）吞噬，形成由类上皮细胞、多核巨噬细胞和淋巴细胞组成的肉芽肿（图6），肉芽肿中心不含凝固性坏死。

　　肝细胞坏死

　　包括点灶性坏死、碎屑样坏死/界面肝炎、桥样坏死、亚大块肝坏死和大块肝坏死，这些病变与病毒性肝炎相似，不予评分，但必须记录在案，尤其是肝细胞桥样坏死区伴网状支架塌陷区铁沉着（图7）。

　　综上所述，DIH-PSS包括：肝细胞脂肪变性3分（大泡性1分，小泡性2分），肝细胞性胆汁淤积1分，凋亡小体1分，嗜伊红白细胞浸润2分，上皮样肉芽肿1分，总计8分。根据DIH-PSS得分高低，提出DIH病理因果关系5阶法评估系统（表）。

　　建议DIH病理诊断报告书写格式为：

　　1. 组织病理学形态描述为DIH-PSS；

　　2. 病理诊断为肝炎+DIH-Pathol-5PS。

　　笔者在2008-2009年期间共收集了111例DIH-PSS≥3的病例，其中相当部分是会诊病例，得到临床反馈均符合DIH诊断。

　　■ 病例1

　　简要病史

　　患者，男性，54岁，因黄疸和肝功能损伤入院。

　　患者肝炎病毒血清学指标均阴性。对患者行肝穿刺，肝穿标本相当于10余个小叶范围，小叶结构凌乱，肝细胞弥漫性小泡性脂肪变性，肝细胞内胆汁淤积伴毛细胆管扩张、胆栓形成。肝索及血窦内易见凋亡小体。汇管区中重度炎症伴桥样坏死形成及淋巴—嗜伊红白细胞浸润。乙肝表面抗原及核心抗原染色均阴性。网状纤维染色显示桥样坏死区网状支架塌陷，普鲁士蓝染色显示桥样坏死区铁沉着（图7）。DIH-PSS评分为6（包括小泡状脂肪变性2，胆汁淤积1，嗜伊红白细胞浸润2，凋亡小体1，总计6）。

　　病理诊断

　　急性伴桥样坏死的黄疸性肝炎，很可能由DIH引起。

　　追溯服药史

　　笔者追问患者家属后，得知患者服用某治疗痔疮胶囊10天后突然出现皮肤黄疸而就医。笔者再与临床医师沟通，临床医师同意DIH诊断。患者在接受激素治疗后病情很快得到控制。

　　■ 病例2

　　简要病史

　　患者，男性，24岁，因黄疸、肝功能损伤就诊。

　　患者肝炎病毒血清学指标均为阴性。

　　肝穿标本显示10余个小叶范围。组织学检查显示，小叶结构完好，肝细胞呈小泡状脂肪变性，肝索及血窦内见众多凋亡小体，汇管区及周围存在轻度炎症，并伴有淋巴细胞浸润（图4）。DIH-PSS评分为3（包括小泡性脂肪变性2，嗜伊红小体1）。

　　病理诊断

　　急性肝炎，可能为DIH引起。

　　追溯服药史

　　笔者与家属谈话获知，患者因咽喉肿痛口服某抗菌素10天后出现严重黄疸伴肝功能损伤，在当地经激素治疗，黄疸清退，但丙氨酸氨基转移酶依然异常，来沪诊治过程中接受肝穿刺。

　　肝穿标本中有十分醒目的嗜伊红小体和小泡性脂肪变性。虽然DIH-Pathol-5PS评估仅为可能，但家属提供的患者服药史及激素治疗史使本例DIH得以确诊，与临床主治医师联系后，也同意DIH诊断。[