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　　肝脏是人体内药物代谢和转化的最主要器官，因此也是较容易受药物损伤的脏器之一。药物诱导的肝脏损伤（DILI）发生频率较高。研究发现，成人中氨基转移酶升高有10%~50%是由药物引起的。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭由药物引起。此外，肝损伤也是导致药物被撤市的最主要原因之一。

　　临床医师应重视药物诱导的肝损伤，充分认识其发病机制及表现，将有助于及时诊断和有效处理。为此，《消化·肝病周刊》特邀中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长陈成伟教授等多位知名专家，介绍相关领域的最新研究进展。

　　很多药物在机体内首先进行代谢活化，激活后的中间体毒性减少或增加。机体内药物代谢大致分为3个相。第Ⅰ相为非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团（如-OH、-NH2、-COOH、-SH）。第Ⅱ相为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高、易于排泄的代谢产物。药物或代谢产物经肝细胞转运分泌，由胆汁排出称为第Ⅲ相。此外，也有人把药物向肝细胞内的转运称为0相。

　　药物性肝病可分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致，大多数药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可分为代谢特异质和过敏特异体质两类。

　　药物直接肝损伤机制

　　药物通常通过自由基或代谢介质导致肝细胞损伤，此外，也可改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。直接毒性常可预测，有一定规律，毒性与剂量呈正比，从暴露药物到出现肝损伤之间的潜伏期通常很短（一般仅为数小时）。可在动物试验中复制。

　　免疫特异质肝损伤机制

　　免疫机制介导的肝损伤特点为：① 不可预测性；② 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；③ 与用药剂量和疗程无关；④ 在试验动物模型上常无法复制；⑤ 具有免疫异常的指征；⑥ 可有肝外组织器官损伤的表现。

　　患者通常临床表现为：① 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；② 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；③ 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

　　免疫反应与6号染色体上高变异的人类白细胞抗原（HLA）系统密切相关，在药物基因学研究中具有特殊意义。药物性肝损伤网络（DILIN）全基因组关联研究（GWAS）显示，HLA-DRB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。因此，免疫特异质肝损伤机制尚存在遗传（代谢）特异质的背景。

　　代谢特异质肝损伤机制

　　代谢特异质肝损伤多与细胞色素P450（CYP）系统相关，常因药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，致药物原型或中间代谢产物蓄积而发病，其特征为给药后较长时间出现，且不伴过敏症状。由于存在遗传多态性，在不同种族人群中，分别表现出对药物代谢的各种表型，弱代谢型的药时曲线下面积可比强代谢型升高10～100倍。CYP3A4与药物代谢最密切相关，其次为CYP2D6和CYP2C，约与40%药物代谢相关。

　　第Ⅱ相药物代谢酶如UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）、NAT（N-乙酰基转移酶）、GST（谷胱甘肽S转移酶）均存在遗传多态性。例如，NAT2活性低下，则异烟肼肝损伤发生率非常高，且有重症化倾向。

　　以胰岛素增敏剂曲格列酮为例，在参加临床试验的2510例患者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞3倍正常值上限（×ULN）发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%，治疗组有12例ALT≥10×ULN，5例≥20×ULN，而安慰剂组为0。在上市后应用该药的200万人中，有96例发生肝功能衰竭，最终于2000年3月撤市。在曲格列酮相关肝损伤中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。以后又发现这些患者Ⅱ相代谢GST也存在遗传多态性。

　　因发现特异性HLA基因型与阿莫西林/克拉维酸所致肝损伤强相关，HLA的遗传多态性研究受到重视。

　　药物性肝损伤的氧化应激机制

　　氧化应激与上述三种肝损伤机制均相关。氧化应激可致靶位的细胞膜、线粒体膜活动性降低，膜结合蛋白改变；可使肽交联或肽键断裂，致酶活性降低或丧失，导致蛋白质损伤；氧化应激还可加合核酸的碱基或糖基， 导致单链或双链断裂，造成核酸损伤。

　　新的DILI概念强调药物初始特异损伤肝细胞的“上游”事件和紧接着发生的线粒体中细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡破坏的非特异“下游”事件，两者均与氧化应激机制相关。

　　此外，宿主体内的炎症反应可能激发特异质性药物性肝病。

　　(作者：上海南京军区临床肝病研究中心 陈成伟)