靶向肿瘤微环境：我们渐行渐近
报告内容：去除转移相关巨噬细胞可抑制肿瘤细胞播种、生长及转移后生长。抑制表面抗原Ly6C阳性的单核细胞（巨噬细胞来源于血液中的单核细胞）可抑制肿瘤向肺、骨转移，但不能抑制肝转移，这揭示了肿瘤转移的组织特异性机制。（摘要号：PL03-01）
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报告者：美国阿尔伯特爱因斯坦医学院波拉德（Pollard）
报告内容：去除转移相关巨噬细胞可抑制肿瘤细胞播种、生长及转移后生长。抑制表面抗原Ly6C阳性的单核细胞（巨噬细胞来源于血液中的单核细胞）可抑制肿瘤向肺、骨转移，但不能抑制肝转移，这揭示了肿瘤转移的组织特异性机制。（摘要号：PL03-01）
肿瘤是“种子”（癌细胞）在适宜“土壤”（肿瘤间质）中生长的结果。
正如成语“南橘北枳”所示，新近的试验与临床证据均表明，“土壤”在肿瘤的发生和发展过程中起着十分重要甚至是决定性的作用。尽管正常的组织微环境和其中所含有的免疫细胞均可抑制肿瘤生长，但癌细胞可通过主动改变“土壤”来创造一个有利于其生长和转移的环境。
巨噬细胞是组织中一类重要的浸润免疫细胞，也是肿瘤“土壤”的重要组分。虽然巨噬细胞在正常组织中具有抗肿瘤功能，但其在绝大多数实体肿瘤组织中主要起着促进肿瘤进展的作用。
美国阿尔伯特爱因斯坦医学院Pollard教授长期致力于肿瘤微环境研究，其曾于2004年在《自然评论·癌症》（Nat Rev Cancer）上发表文章，对巨噬细胞促进肿瘤进展和转移的潜在机制进行了系统分析，并提出了一些极具前瞻性的观点。Pollard的很多发现（例如巨噬细胞被肿瘤微环境“改造”以促进肿瘤进展的作用过程）目前已被多家实验室证实，但对于巨噬细胞调节肿瘤细胞向特定靶器官转移的机制尚不清楚（图2）。
在本次AACR全体大会上，Pollard作了一个精彩的报告。其课题组设计了一系列巧妙试验，并利用活体成像技术来研究不同类型的巨噬细胞在肿瘤转移中的作用。
研究显示，转移相关巨噬细胞（MAM）参与了调控肿瘤穿透血管壁并形成转移灶的动态过程。
随后，研究者根据Ly6C抗原的表达情况进一步研究了MAM亚群的作用：在小鼠乳腺癌模型中，Ly6C阳性（Ly6C+）单核细胞往往聚集在肺、骨髓等器官，并可很快分化成为MAM；而Ly6C阴性（Ly6C－）单核细胞往往会被招募到原发肿瘤部位和肝脏。更有意思的是，阻断Ly6C＋/－单核细胞聚集可显著抑制肿瘤细胞穿出血管壁以及向肺、骨转移，但不影响肿瘤的肝转移。这说明，巨噬细胞亚群的动态分布和（或）分化能精密地调控肿瘤进展及其向特定靶器官迁移的能力。
Pollard的研究揭示，不同的巨噬细胞亚群可选择性地调控肿瘤转移灶的形成，这说明，巨噬细胞在不同局部受到肿瘤“教育”（training）后形成的迥异表型是微环境影响肿瘤进展的重要机制之一。
如何有效地干预、调控甚至逆转巨噬细胞的表型来“重建”其抗肿瘤功能，这有望为靶向肿瘤微环境的治疗提供新思路，并通过将该靶向治疗与放疗、化疗有机结合，使患者获得更好的治疗效果。
(广州中山大学附属肿瘤医院 郑利民)
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