类风湿关节炎(RA)发病机制复杂，肿瘤坏死因子(TNF)在疾病发生发展、局部炎症发生和组织损伤中发挥作用，已成为重要治疗靶点。自20世纪90年代起，国外几种抗TNF治疗生物制剂相继研发成功，被批准用于治疗RA。但TNF既是重要的炎性细胞因子，又是机体维持正常免疫平衡、对抗感染、监视抑制肿瘤生长的生理性细胞因子，如受到过度抑制则可能发生一些与感染、肿瘤相关的不良反应，还可能出现异体蛋白激发的超敏反应等。因此，抗TNF治疗的安全性备受关注。

　　2001年，英国风湿病学会（BSR）发布了关于抗TNF制剂在RA中应用的指南，并于2005年更新。这些指南指出应用抗TNF制剂时应警惕可能的副作用，并对产生不良反应时的处理作出推荐。由于近年不断出现大量新的关于生物制剂的信息，BSR和英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）的专家组在汇总分析相关证据后发布了关于抗TNF治疗RA安全性的指南，去年年底发表于《风湿病学（牛津）》[Rheumatology（Oxford）2010，49（11）：2217]杂志。与既往指南不同的是，该指南既适用于第一代（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）也适用于第二代抗TNF制剂（赛妥珠单抗、戈利木单抗等）。笔者复习国内《英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的参考意见》[《中华风湿病学杂志》2009，13（4）：279]、《依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的专家建议》[《中华内科杂志》2010，19（6）：546]等相关文献，结合个人意见对该指南作一解读。

　　结核感染

　　1. 抗TNF制剂可能会使结核感染的风险升高。在开始抗TNF治疗前，须对患者筛查分枝杆菌感染，包括仔细询问结核病史、家族史、接触史、治疗情况和详细查体，并行X线胸片检查，还可进一步行CT检查，同时行结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）皮肤试验。我国PPD阳性标准为硬结直径≥10 mm。尽管PPD试验有较多局限性，但对强阳性或新近转阳者仍应提高警惕。

　　2. 对有结核病史、已接受过标准抗结核治疗且目前无结核活动者，可应用抗TNF制剂。

　　3. 对活动性结核患者，应首先以标准抗结核方案充分治疗，待结核控制后再酌情考虑开始抗TNF治疗。

　　4. 对既往结核未经充分治疗、结核低活动性的患者，或可能有结核潜在感染的高危人群，在进行抗TNF治疗前须单用异烟肼或联合用药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇）以行预防性抗结核治疗。

　　5. 对所有开始接受抗TNF治疗者，均应监测结核感染或结核活动，定期密切随访（如每3～6个月复查X线胸片）直至停药6个月后。在治疗期间，如发现患者有结核感染症状应停用抗TNF制剂，同时启动抗结核治疗，待临床状况允许时可继续抗TNF治疗。

　　病毒性肝炎

　　1. 目前尚无慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者应用抗TNF制剂的长期安全性数据，但有研究显示，部分接受抗TNF治疗的乙肝患者出现病毒血症恶化、肝酶升高、黄疸等不良反应，因此，对病毒性肝炎特别是乙肝患者用药仍须谨慎。

　　2. 开始抗TNF治疗前应筛查乙肝感染高危因素，对高危人群行乙肝相关检测，包括乙肝病毒标志物、转氨酶、外周血病毒载量等，对HBsAg阳性者应行风险收益评估。

　　3. 根据我国情况，肝功能正常的单纯HBsAg阳性者、肝功能正常的小三阳[HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）]且HBV DNA＜103 copies/ml者，可酌情接受抗TNF治疗，但须密切随诊。

　　4. 对于急性病毒性肝炎、大三阳[HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（+）、HBeAb（-）、HBcAb（+）]、HBV DNA＞103 copies/ml、乙肝致肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高超过正常上限2倍]患者，应首先行抗病毒和保肝治疗，待病情稳定后再行抗TNF治疗。

　　5. 所有HBsAg阳性者在应用抗TNF制剂时，应每1～3个月监测1次肝功能及HBV DNA水平。治疗期间一旦发现新的损伤如肝功能异常、病毒滴度上升等应立即停药，行抗病毒和保肝治疗。

　　6. 虽然目前研究数据表明，抗TNF治疗对丙肝感染无危害，但丙肝感染者接受抗TNF治疗仍应谨慎，密切监测转氨酶及HCV复制情况。

　　HIV感染

　　人类免疫缺陷病毒（HIV）感染在我国并非少见，因此，在开始抗TNF治疗前亦应筛查HIV感染高危因素，对高危人群行HIV检测。对HIV阳性者考虑开始抗TNF治疗前，须对风险收益进行评估。当HIV感染已控制、无严重免疫系统破坏时可考虑抗TNF治疗，但应同时行高强度抗病毒治疗。在用药过程中严密监测病毒载量及CD4细胞计数，并根据结果适当调整治疗方案。

　　其他感染性疾病

　　1. 有研究表明，接受抗TNF治疗者发生严重细菌感染和机会感染的风险升高。因此，严重活动性感染患者不应接受抗TNF治疗；应用抗TNF制剂期间，出现严重感染时应立即停用，感染治愈后可继续用药，并密切随诊。

　　2. 对高感染风险人群，应评价风险收益、慎用抗TNF制剂。在治疗过程中，一旦怀疑有非典型和机会感染，应立即停用抗TNF制剂，并考虑早期抗特殊细菌或真菌治疗。

　　3. 接受抗TNF治疗者可能发生病毒感染，如水痘、带状疱疹，针对前者可考虑应用免疫球蛋白，而对于后者可采用传统治疗。

　　4. 接受抗TNF治疗者应注意饮食卫生。

　　手术

　　对于接受抗TNF治疗的RA患者，应权衡停用抗TNF制剂预防术后感染的收益与停药后围手术期RA病情活动的风险。如围手术期须停用抗TNF制剂，应在停用药物的3～5个半衰期后进行手术。在未发生术后感染且伤口愈合良好时，可继续抗TNF治疗。

　　疫苗接种

　　不推荐接受抗TNF治疗者接种活疫苗。在应用抗TNF制剂期间患者可接种流感疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、乙肝疫苗，体内可产生相应保护性抗体，但抗体滴度和保护作用可能会减弱（尤其在同时应用甲氨蝶呤时）。因此，如须对高危人群接种疫苗，最好在抗TNF治疗前进行。

　　肿瘤

　　目前尚不明确是否抗TNF治疗可使实体肿瘤及淋巴增殖性疾病发生率升高或使肿瘤复发，但其可能增加皮肤癌风险，因此仍须警惕。抗TNF制剂禁用于有淋巴瘤病史者。对有其他实体瘤病史或有肿瘤高风险者，应慎重使用。抗TNF治疗对癌前病变的影响尚不明确，对此类患者亦应慎用，用药期间应密切监测恶性肿瘤相关临床征象。在抗TNF治疗中，如临床怀疑肿瘤，应立即停药并行相关检查。

　　其他

　　值得一提的是，《BSR和BHPR关于类风湿关节炎抗TNF治疗安全性指南》未涉及抗TNF制剂的注射部位反应或输液反应。皮下注射时（如依那西普、阿达木单抗）局部反应较常见，多为轻中度，无须特殊处理，个别患者须停药并对症治疗。静脉输注时（如英夫利昔单抗）可能会发生不同程度输液反应，如发热、寒战、皮肤红斑、血压波动、胸闷、呼吸困难，不足1%的患者出现严重输液反应，甚至过敏性休克。一旦发生应立即停液，予抗组织胺药物、糖皮质激素，并密切监测生命体征、积极处理。尽管众多临床试验证实抗TNF治疗的疗效和患者耐受性较好，但其也可能导致多种不良反应，有时甚至危及生命。抗TNF制剂在我国应用仅5年余，其远期疗效及不良反应仍值得不断总结。