摘要

       患者男性37岁，因“接受免疫抑制治疗近2个月，咳嗽、咳痰半月余，胸闷、气促8天”入院。患者以系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎接受甲泼尼龙（MP）、霉酚酸酯（MMF）＋他克莫司（FK506）治疗，10余天后出现咳嗽、咳黄色脓痰、左侧胸痛、呼吸困难且进行性加重。本院诊断为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。经维持MP 治疗，继续以复方磺胺甲噁唑+米卡芬净治疗有效。该病历提示，1.对于免疫缺陷患者，痰液、支气管肺泡灌洗液或支气管镜活检病原体染色检查是诊断PCP的金标准，以检出包囊或滋养体为诊断依据；2.短期用糖皮质激素发生不良反应的可能性相对较小，治疗益处可能超过其风险；3.对于临床中高度怀疑PCP而不能耐受支气管肺泡灌洗的患者，可予诊断性治疗，并根据CD4⁺细胞计数CD4⁺/CD8⁺比值调整免疫抑制剂。 

       病史简介

　　患者男，37岁，主因“接受免疫抑制治疗近2个月，咳嗽、咳痰半月余，胸闷、气促8天”入院。

　　患者约2个月前被诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎”，应用甲泼尼龙（MP） 40 mg/d治疗5天后，加用霉酚酸酯（MMF，1.5 g/d）＋他克莫司（FK506，2 mg/d），1周后FK506加量至3 mg/d。10余天后出现咳嗽、咳黄色脓痰、左侧胸痛，呈进行性加重，随后有呼吸困难、气促，外院胸片示“左上肺外带小圆形结节影、支气管炎”，胸部CT示“双肺多发感染性病灶”，查FK506血药浓度8.7 ng/ml，血小板84×10⁹/L，尿蛋白（+＋），尿隐血（＋），未予特殊治疗，症状渐加重。2天前患者感呼吸困难、左侧胸痛及气促明显，故入院。

　　体格检查及辅助检查

　　体温37.5℃，血压132/85 mmHg，呼吸45次/分，心率98 次/分，脉搏血氧饱和度（SpO₂）75%（未吸氧）。急性病容，呼吸急促，双下肺呼吸音减弱，听诊左中下肺可闻及少量湿音。双下肢未见水肿。

　　胸片（图1）：双肺炎症伴渗出性改变，左侧胸腔积液。

　　肺部CT（图2）：双肺炎症伴水肿，左侧胸腔积液；左肺上叶团块状高密度影，考虑炎症可能大；右侧胸膜增厚。

　　图1 入院时胸部X片示双肺炎症伴渗出性改变，左侧胸腔积液

　　图2 入院时胸部CT示双肺磨玻璃样改变，左上肺见团块状高密度影，主动脉结上方见小片状无肺纹理区

　　图3 肺泡灌洗液吉姆萨染色见含6个滋养体的肺孢子虫包囊

　　图4 入院第8天胸部CT示左肺上叶多发囊状无肺纹理区，双侧气胸，前上纵隔气肿

　　图5 治疗期间CD4+、CD8+细胞计数及比值变化 　　实验室检查

　　尿液：尿沉渣红细胞计数 18万/ml、多形型，尿蛋白定量0.3 g/24h（尿量1300 ml）。

　　血液：血红蛋白116 g/L，白细胞 7.9×10⁹/ L，淋巴细胞 10%，血小板 102×10⁹/L，C反应蛋白（CRP）208 mg/L，白蛋白 27.3 g/L，球蛋白 15.9 g/L；乳酸脱氢酶600 U/L；空腹血糖 8 mmol/L，钠 129 mmol/L，总二氧化碳 20 mmol/L，肌酐 82 μmol/L，尿素氮 20 mmol/L。

　　血气分析[吸入氧浓度（FiO2）100%]：氧分压（PO₂）196 mmHg，二氧化碳分压（PCO₂）34.9 mmHg，乳酸（Lac）1.0 mmol/L，pH 7.483。

　　免疫学检查：CD4+细胞 48个/μl[正常值（651.3±273.6）个/μl]，CD8+细胞 199 个/μl[正常值（452.62±210.83）个/μl]，CD4+/CD8+比值 0.24（正常值1.56±0.58），调节性T细胞2 个/μl[正常值（33.2±9.4）个/μl]。

　　诊疗经过

　　本例患者原发病明确诊断为SLE、狼疮性肾炎，在大剂量免疫抑制剂治疗中出现咳嗽、咳黄色脓痰、胸闷、气促，入院后发现其处于严重免疫缺陷状态，伴发热，结合CT表现，考虑为肺部感染。

　　立即停用MMF、FK506， MP剂量从静脉滴注40 mg/d减为16 mg/d，患者体温渐升高，其发热、心率呼吸增快等临床特点符合全身炎症反应综合征（SIRS）。血气分析示氧合指数仅196，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断成立。予以双水平气道正压（BiPAP）无创机械通气、经验性抗感染治疗（头孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星、奥硝唑、米卡芬净、复方磺胺甲唑）、连续肾脏替代治疗（CRRT）以及肠内营养，并予以血浆、白蛋白、胸腺肽、质子泵抑制剂、胰岛素等治疗。

　　入院第4天病情稳定后行纤维支气管镜肺泡灌洗，灌洗液吉姆萨染色见含6个滋养体的包囊（图3），第8天复查肺部CT见双肺囊性病变明显，伴气胸、纵隔气肿形成（图4）。本例可明确诊断为卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。维持MP 16 mg/d治疗，继续以复方磺胺甲唑联合米卡芬净治疗。

　　经上述治疗后CRP恢复正常，多次血和痰培养均为阴性。因患者体温和白细胞计数较高，故将MP加量[80 mg/d×3 d，40 mg/d×5 d，随后口服MP 24 mg/d×6 d，以16 mg/d维持]。此后患者体温和白细胞计数渐降下降。入院第17天完全停止CRRT，尿量和肾功能正常。第28天患者出院，口服泼尼松10 mg/d。

　　2周后复查，无咳嗽、咳痰，体温正常，尿量1500 ml/d，血常规、肝肾功能、CRP均正常，白蛋白47 g/L，仍有少量蛋白尿及镜下血尿，肺部CT示双肺囊性病变明显缩小、纵隔气肿完全吸收。

       诊断  卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 。 

　　分析讨论

　　免疫缺陷患者中PCP的诊断方法

　　导致免疫缺陷患者肺部感染的常见病原体有细菌（包括结核杆菌）、真菌、支原体、衣原体、病毒（包括巨细胞病毒）和耶氏肺孢子虫等，患者可表现为相似的临床综合征，如未及时治疗病情均可能迅速恶化，故早期诊断和及时治疗非常重要。积极寻找病原学证据是早期明确诊断和指导治疗的关键。病原体染色检查是诊断PCP的金标准，目前仍以检出包囊或滋养体为诊断依据。取材主要来源于痰液、支气管肺泡灌洗液或支气管镜活检，上述方法检出率依次增加，但支气管活检损伤大、危重患者不易耐受，支气管肺泡灌洗液检查成为临床常用方法，其敏感性为49%～79%，特异性为99%。对于临床怀疑PCP者应在病情允许情况下尽早行病原体检查。但本例未检出典型的含8个滋养体的肺孢子虫包囊，可能与入院后接受米卡芬净治疗有关，因为其可破坏肺孢子虫包囊壁导致包囊溶解。

　　糖皮质激素在PCP中的作用

　　糖皮质激素对PCP辅助治疗有重要意义。临床研究表明，应用糖皮质激素可减少药物性皮疹发生、改善低氧血症、减轻肺纤维化、减少机械通气、降低死亡率。

　　尽管早期应用糖皮质激素有诸多益处，但糖皮质激素及其他免疫抑制剂为导致非人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现免疫缺陷、CD4+细胞计数低下从而发生PCP的直接原因，且其副作用如消化道出血、肝损害、高血糖、精神异常、机会性感染仍不可忽视。因此有研究者认为，短期用药发生不良反应的可能性相对较小，治疗益处可能超过其风险。本例患者肺部感染表现为ARDS，似乎有应用小剂量糖皮质激素的指征，且应用小剂量MP后临床症状及各指标明显改善，一定程度上佐证了糖皮质激素对PCP的辅助治疗作用。

　　T细胞亚群或可作为PCP诊治线索

　　普通感染患者的外周血T细胞亚群CD4+细胞计数及CD4+/CD8+比值多为正常，而PCP患者CD4+细胞计数及CD4+/CD8+比值常低于正常范围或在正常低值。

　　对临床中高度怀疑PCP而不能耐受支气管肺泡灌洗的患者，可予诊断性治疗，并根据T细胞亚群进一步调整免疫抑制剂。观察本例患者发现，入院时其CD4+细胞计数明显低下、CD4+/CD8+降低，而减小免疫抑制剂用量后，两种淋巴细胞计数均回升，但CD4+/CD8+进一步降低；MP加量后，CD4+细胞计数反而进一步回升，而CD8+细胞计数降低，CD4+/CD8+回升（图5）。但治疗前后外周血淋巴细胞计数和比值的变化对PCP是否具有致病意义，以及如何根据T细胞亚群实时调整糖皮质激素的使用，仍有待深入研究。

　　总结

　　本例SLE患者在使用免疫抑制剂治疗过程中，未常规监测免疫功能，导致继发性免疫功能缺陷和PCP，在接受复方磺胺甲噁唑联合米卡芬净治疗及MP辅助治疗后，病情得到控制。由于炎症反应在PCP发病中有重要作用，故糖皮质激素对此类患者的确具有辅助治疗作用，但对于非HIV感染的免疫缺陷患者，在继发PCP后使用糖皮质激素的时机、剂量、疗程及减撤药方案均待更多随机对照临床研究明确，对不良反应的监测和预防也不容忽视。