IgG4相关性疾病是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可以累及胰腺、胆管等消化系统脏器以及泪腺、唾液腺等外分泌腺体。受累及的脏器或者腺体表现为肿大，血清IgG4水平显著提高(>1.35g/L)，受累组织病理学表现为IgG4阳性浆细胞大量浸润。IgG4相关性疾病也会合并过敏性疾病，如变应性鼻炎和支气管哮喘等。

Mikulicz病的主要临床表现为无痛性、对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大，该病如伴有血清IgG4水平增高则称为IgG4相关性Mikulicz病。

1.病例报告

患者，女，60岁，因“眼干、口干3年余，伴双侧颌下区肿胀1个月余”于2015年9月28日入院。患者6年前自觉眼干及口干，影响吞咽，1个月前无意中发现双侧颌下区无痛性肿胀，缓慢增长，同时伴有双侧腮腺后下区肿胀。患者既往健康状况良好，否认高血压、冠心病及 等慢性疾病史。

临床检查：双侧腮腺后下极肿胀，未扪及明显肿物。左右颌下区可扪及轻度肿胀颌下腺，质韧，无压痛，活动度可，边界清楚。其他区域的头颈部淋巴结未扪及肿大。口内检查示：37面见银汞充填物。双侧腮腺及颌下腺导管口无红肿，分泌液清亮，分泌量较少。

实验室检查：嗜酸性粒细胞百分比为9.4%(参考值：0.4%～8.0%)、免疫球蛋白G(IgG)为14.5g/L，均高于正常范围;平均血红蛋白浓度为311g/L(参考值：316～354g/L)、中性粒细胞绝对值为1.65×109/L(参考值：1.8～6.3×109/L)、补体C3为0.53g/L(参考值：0.9～1.8g/L)、补体C4为<0.063g/L(参考值：0.1～0.4g/L)，均低于正常值。C反应蛋白、IgA、IgM、类风湿因子等其余免疫指标均为正常值，肝肾功能、血常规其余值均在正常值范围内。颌下区CT轴向平扫示：左侧颌下区多发钙化灶。

患者入院后诉眼睑肿胀不适，请眼科会诊，诊断为沙眼、双侧眼睑黄色素瘤，建议洛美沙星滴眼液、奥洛他定滴眼液滴眼，用药后眼部症状有所减轻。分析患者病情，患者左侧颌下腺出现钙化灶，颌下腺功能已经丧失，而右侧虽然肿胀，但是仍然未出现器质性损害，仍然有一定功能，因此完善术前准备后，在全麻下行左侧颌下腺摘除术。术后颌下腺标本送常规病理检查示：左颌下腺慢性炎伴淋巴组织增生。

患者术后常规抗炎消肿治疗，术后连续6d使用地塞米松磷酸钠注射液10mg静脉滴注1次/d，术后7～9d激素调整为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉滴注1次/d，术后10～12d减量为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠20mg静脉滴注1次/d，术后13～14d继续减量为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠10mg静脉滴注1次/d。患者术后14d左颌下术区愈合良好，双侧腮腺区肿胀及右颌下腺较入院时明显缩小，予以出院，1个月后复诊。出院带药：白芍总苷胶囊口服，每次1g，3次/d;甲泼尼龙片每次4mg，3次/d(第1周)、每次4mg，3次/d(第2周)。

2.结果

出院后随访，嘱患者定期复查免疫指标，密切观察右侧颌下腺功能。患者于2018年10月13日门诊复诊，复查免疫指标示：IgG4为19.5g/L。重新送检手术标本做免疫组化(IgG4抗体标记)，显示IgG4阳性浆细胞大量浸润。因此明确诊断为“IgG4相关性Mikulicz病”。患者目前病情平稳，还在随访观察中。

3.讨论

3.1病因

IgG4相关性Mikulicz病的确切发病机制目前尚不明确，但是该疾病与异常免疫反应相关的观点越来越被学术界接受。血清IgG4升高的程度与所涉器官的数目有关：疾病程度越大，血清IgG4水平升高的可能性就越高。有研究证实，B细胞系细胞与一种异常的CD4+SLAMF7+细胞毒性T细胞之间的相互作用可能参与了导致组织炎症和纤维化的过程。

最近研究显示IgG4相关性疾病患者的血液中CD4+细胞毒性T细胞出现克隆性扩增，它在外周血和炎性组织病变中分泌白细胞介素-1β和转化生长因子-β1，可能是病变纤维化的驱动因素。也有研究表明，辅助性滤泡T细胞(Tfh细胞)参与IgG4相关性疾病的发病机制，它可诱导B细胞分化为成浆细胞，并在IgG4相关性疾病的发病机制中起重要作用，该研究也表明B细胞耗竭治疗在理论上是有用的。

3.2临床表现

经典IgG4相关性Mikulicz病的临床特征包括：①引起至少2对泪腺、腮腺或颌下腺持续(3个月以上)的对称性肿大;②血清的IgG4水平升高(>1.35g/L);③IgG4阳性浆细胞明显浸润(IgG4/IgG>40%)，且IgG4+浆细胞>10个/高倍视野(high power field，HPF);④组织病理学改变为伴有典型的组织纤维化或硬化。明确诊断需要满足所有标准，而当临床和病理学标准达到时则可以考虑为可能的诊断。

通常情况下，患者唾液分泌正常或略有减少，30%的患者出现口干，频率低于干燥综合征患者。核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表现一般为：双侧或单侧的颌下腺弥漫性肿大，或呈现为单发的结节或肿块。然而，MRI表现并不是IgG4相关性Mikulicz病的特异性表现。

氟代脱氧葡萄糖PET-CT可用于评价患者的全身受累程度，这也可能在评估皮质类固醇激素治疗的反应和确定活检的特定部位方面发挥重要作用。IgG4相关性Mikulicz病和干燥综合征临床鉴别如下：①两者在组织学和影像学上有很大区别，IgG4相关性Mikulicz病的腺实质通常呈均匀性，MRI唾液造影表现相对正常，而干燥综合征的腺实质萎缩，MRI唾液造影显示唾液腺末梢导管扩张;②IgG4相关性Mikulicz病患者血清IgG4、IgE水平明显高于干燥综合征患者;③IgG4相关性Mi-kulicz病与干燥综合征最重要的区别是前者累及的组织中以IgG4阳性浆细胞明显浸润为特征，而在干燥综合征患者累及的腺体几乎从未见过IgG4阳性浆细胞。

IgG4相关性Mikulicz病与唾液腺良性肥大的鉴别诊断：①唾液腺良性肥大是非肿瘤、非炎症性唾液腺疾病，累及腺体肿胀一般可持续数年且肿胀较缓慢，时大时小，且无明显口干症状，而IgG4相关性Mikulicz病累及腺体肿胀不会消退，且30%的患者出现口干;②唾液腺良性肥大多发生在腮腺，少数发生在颌下腺，且不会出现IgG4免疫指标的异常。

3.3治疗

IgG4相关性Mikulicz病的治疗目前尚无统一方案，以对症治疗为主。对于腺体硬化程度较高且功能基本丧失的病例，需要手术切除所累及的腺体，预防腺体进一步恶化。目前有学者指出，糖皮质激素是缓解IgG4相关性疾病的一线药物。推荐使用剂量：泼尼松0.6mg/kg，持续2～4周;3～6个月后减量至5mg/d;之后以2.5～5.0mg/d维持3年。但是Himi等研究发现，患者首剂量服用糖皮质激素后，受累及腺体未明显恶化。之后逐步减量激素后，涎腺功能有轻度缓解，但是一旦停用糖皮质激素后，患者血清IgG4水平再次增高，并且唾液腺等腺体再次出现肿胀等现象。因此该研究证明了IgG4相关性Mikulicz病患者需要长期维持性服用糖皮质激素。

也有学者提出，使用利妥昔单抗的B细胞耗竭疗法能够使血清IgG4水平降低，可减少炎症浸润，同时部分减轻纤维化，临床反应迅速。在复发性或难治性疾病患者中，两次静脉滴注利妥昔单抗(rituximab，RTX)1000mg，间隔15d，每次输注甲基强的松龙(100mg)、苯海拉明(25mg)和对乙酰氨基酚(650mg)，以减少输液反应的发生。在B细胞返回后导致再次发病的患者，再用同样的RTX诱导方案进行治疗。

除此以外，对于传统的激素治疗效果较差者可选择加用硫唑嘌呤2.0～2.5mg/kg、霉酚酸酯(750mg，2次/d)、环磷酰胺、甲氨蝶呤、咪唑立宾、硼替佐米等免疫抑制剂。该病容易反复发作，需要长期服药治疗。

综上所述，IgG4相关性Mikulicz病目前诊断困难，治疗难治本。因此，对于不明原因造成的颌面部腺体肿大、硬化甚至伴有干燥综合征的患者应该及时筛查IgG4免疫指标，达到精确诊断的目的。针对该病的发病机制以及最佳治疗方法有待进一步研究。

原始出处：

罗号,孟箭.IgG4相关性Mikulicz病病例报道及文献回顾[J]. 疾病防治,2019,27(07):468-471.