J Autoimmunity：用靶向淋巴细胞胞质蛋白2的反义寡核苷酸调节T细胞活化
该研究的数据提供了如何开发干扰不可成药靶标的免疫调节性反义寡核苷酸(ASO)的示例，并提出此类药物方式可用于治疗自身免疫性疾病。
失调的T细胞活化是几种自身免疫性疾病的标志，例如类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。淋巴细胞胞质蛋白2 (LCP2)，也称为SLP-76，对T细胞的发育和激活至关重要。尽管LCP2在T细胞活化中起关键作用，并且需要开发改变T细胞活化的药物，但尚未开发出LCP2抑制剂。这可以通过LCP2的“不可药物”性质来解释，缺乏标准小分子抑制剂模式的结构。在这篇研究中，来自瑞典和新加坡的研究团队探索了一种替代药物模式，开发了针对LCP2 mRNA的反义寡核苷酸(ASO)，并评估了其在调节 T 细胞活化方面的活性。
研究人员鉴定了一组靶向LCP2 3' UTR的ASO(设计为16个核苷酸长，将LNA(锁定核酸)核苷酸整合为3-10-3间隔体配置，具有完全硫代磷酸酯(PS)修饰的主链)，它们在人类T细胞系Jurkat细胞和原代人类T细胞(从健康人中分离的单核细胞)中敲低了LCP2，并发现这些抑制了T细胞受体介导的激活，包括NF-κB活化减弱、人T淋巴细胞株Jurkat细胞的CD69和CD25的mRNA和蛋白水平降低。已知 LCP2在FcεR1介导的肥大细胞活化中起重要作用，该研究发现ASO抑制了FcεR1介导的肥大细胞脱颗粒，这与LCP2在肥大细胞中的作用一致。
总之，该研究的数据提供了如何开发干扰不可成药靶标的免疫调节性ASO的示例，并提出此类药物方式可用于治疗自身免疫性疾病。
出处：Iyer VS, Boddul SV, Johnsson AK, Raposo B, Sharma RK, Shen Y, Kasza Z, Lim KW, Chemin K, Nilsson G, Malmström V, Phan AT, Wermeling F. Modulating T-cell activation with antisense oligonucleotides targeting lymphocyte cytosolic protein 2. J Autoimmun. 2022 Jul;131:102857. doi: 10.1016/j.jaut.2022.102857. Epub 2022 Jun 30. PMID: 35780036.
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