目的：已知NLRC4中的种系功能获得性突变与婴儿小肠结肠炎/复发性巨噬细胞活化综合征或家族性感冒自身炎症综合征的自身炎症有关。该研究旨在调查一例以关节炎、反复发热和皮疹为特征的迟发性自身炎症性疾病的遗传基础。

方法：来自浙江大学的研究团队进行了全外显子组/基因组测序和数字液滴PCR (ddPCR) 来鉴定致病性体细胞突变。使用单细胞RNA测序 (scRNA-seq)、细胞内细胞因子染色、定量PCR、免疫组织化学和蛋白质印迹来定义炎症特征并探索致病机制。

结果：研究人员确定了NLRC4 (p.His443Gln) 中的体细胞突变，在患者的单核细胞中具有最高的嵌合率(5.69%)。H443Q体细胞突变与其他突变相比导致组成型NLRC4激活、自发凋亡相关斑点样蛋白(含有C末端半胱天冬酶募集结构域(ASC)聚集、半胱天冬酶-1过度活化和白细胞介素 (IL)-1β和IL-18的产生增加)。用IL-6抑制剂治疗可有效抑制体细胞 NLRC4 突变患者的炎症。此外，通过靶向气皮素D证明了对炎性细胞因子产生的有效抑制，这种方法可以被认为是NLRC4相关自身炎症综合征患者的新治疗策略。

结论：该研究报告了一例由一小部分白细胞中的体细胞NLRC4突变引起的迟发性自身炎症性疾病。在单细胞转录组水平上系统地分析了这种情况，并揭示了骨髓细胞中炎症反应的特异性增强。该研究强调了对成人发病的自身炎症性疾病进行深入基因检测的重要性。

出处：WangJ,YeQ,ZhengW, et al. Low-ratio somatic NLRC4 mutation causes late-onset autoinflammatory disease. Annals of the Rheumatic Diseases2022;81:1173-1178.