人类基因组计划(HGP)成功绘制了人类基因组图谱，人类也由此获得了属于自己的“自然天书”。然而，在随后的20年时间里，关于这本“天书”的解读却十分不易，直到现在，我们对人类基因组的表达模式仍缺乏足够的认识。

如今，全基因组关联研究(GWAS)已经发现了数十万种与性状和疾病病因有关的风险变异，数量性状基因座(QTL)研究成功地将GWAS变异与其分子机制联系起来。然而，其他转录后过程，如RNA编辑，在很大程度上仍未被探索，尽管它们在健康和疾病中的重要功能日益得到重视。

近日，美国斯坦福大学遗传系李进(Jin Billy Li)教授团队(李钦为第一作者)在 Nature 上发表了题为：RNA editing underlies genetic risk of common inflammatory diseases(RNA编辑揭示了常见炎症性疾病的遗传风险)的研究论文【1】。

该研究表明，RNA编辑蛋白ADAR介导的腺苷-肌苷(A→I)RNA编辑是防止细胞自身双链RNA(dsRNA)引发先天免疫干扰素应答的重要转录后事件，因遗传因素引起的双链RNA编辑水平的降低，是导致炎症性疾病遗传风险升高的重要因素。

先天性免疫系统是人体抗击病毒感染的先锋队，其中MDA5是细胞内的dsRNA监测器，可以感应病毒dsRNA，进而产生抗病毒所需的干扰素。但事实上，MDA5也可以识别内源性dsRNA，并引发自身免疫疾病。

腺苷脱氨酶(ADAR)是一种催化dsRNA的腺苷(A)脱氨基产生肌苷(I)的RNA编辑酶。正常情况下，ADAR会编辑宿主自身的dsRNA，防止被MDA5识别，从而避免引起不必要的自免疫反应。

早在2015年，李进教授团队就在 Science 发表论文【2】，揭示了ADAR基因缺陷小鼠在胚胎期13.5天死亡，并表现出由干扰素免疫应答导致的多器官炎症反应。如果把MDA5基因同时敲除，这些小鼠就能存活。

在这项最新研究中，研究团队利用GTEx项目的数据研究了来自838人的49种人体组织的基因组和RNA序列，分析了RNA编辑模式在个体之间的变化，以确定与RNA编辑相关的顺式遗传变异，这些变异被称为编辑数量性状位点(edQTLs)。

研究团队共鉴定了30319个对RNA编辑水平有顺式调控作用的edQTLs，其中近1/3具有组织特异性。他们发现，这些edQTLs的效应强弱与预估的ADAR结合强度显着相关，这表明遗传变异可以通过影响ADAR结合强度来改变RNA编辑水平。此外，RNA二级结构和RNA基序的变化也会改变RNA编辑水平

为了评估edQTLs导致的RNA编辑水平变化在在常见遗传疾病和性状中的潜在作用，研究团队对多项GWAS研究的数据进行了联合分析。研究结果表明，这些edQTLs在自身免疫病(例如银屑病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的GWAS信号中显着富集。此外，在一些非自身免疫病但与免疫功能有紧密关联的疾病(例如冠心病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森综合症)中也出现了edQTLs的显着富集。

这表明，与RNA编辑水平下降相关的edQTLs在不同器官和组织间存在明显差异，尤其在免疫组织和免疫疾病关联组织中高度富集。

基于此，研究团队进一步对17种免疫相关疾病和edQTL展开了共定位分析，并鉴定到194种具有免疫原性dsRNA，其中178种(92%)位于外显子区域，特别是在UTR中。在194种免疫原性dsRNA中，至少有42种(22%)在至少两种疾病之间共享，这表明dsRNA的免疫原性可能是引起自身免疫疾病的重要因素。

为了进一步在疾病组织中寻找证据，研究人员对数百个病人样本进行了等位基因特异性RNA编辑分析(ASED)。他们发现，dsRNA编辑水平降低和干扰素免疫应答水平升高呈现显着的正相关关系。

更有趣的是，人类转录组95%以上的RNA编辑位点位于反向重复序列，但研究团队惊讶地发现，194种免疫原性dsRNA约33%位于蛋白质编码区域。这也提出了一个与之前不同的观点，即在这些位点上，导致疾病风险并不是因为蛋白质功能的改变，而是dsRNA的形成导致了先天免疫系统的激活，编码蛋白质的功能甚至可能与这种疾病完全无关。

总的来说，这项研究表明，由遗传变异导致的dsRNA编辑水平下降是引发自身免疫病和炎症性疾病的一个重要机制。这些常见遗传变异会在患者体内同时降低至少数百个免疫原性dsRNA的编辑水平，从而激发了由MDA5介导的干扰素免疫应答，最终引起慢性炎症反应。

不仅如此，这一发现也为自身免疫病和炎症性疾病的筛查、诊断和治疗提供了新的思路，提示在疾病相关组织和细胞中抑制MDA5的异常激活可能是一个极具潜力的新靶点。

原始出处：

Li， Q.， Gloudemans， M.J.， Geisinger， J.M. et al. RNA editing underlies genetic risk of common inflammatory diseases. Nature (2022). https：//doi.org/10.1038/s41586-022-05052-x.

作者：王聪