烟雾病(moyamoyadisease，MMD)是一种慢性进展性脑血管病，特征是颈内动脉末端和(或)大脑前动脉、大脑中动脉起始部进行性狭窄、闭塞，且随着病情的进展出现血管代偿，于脑基底部Willis环附近形成密集且细小的血管网。MMD最早由日本学者Suzuki及Takaku命名，因脑血管造影发现代偿的血管形似烟雾而得名。

流行病学表明本病在东亚地区，尤其日本和韩国高发，而我国MMD患者男女比例接近1∶1，发病年龄呈双峰状分布，河南省属于高发区。MMD组织病理学可见病变血管内膜纤维增厚、平滑肌增生，但无明显的炎症细胞浸润，这一点有别于动脉粥样硬化性疾病。根据临床症状将MMD主要分为缺血型和出血型，其缺血型症状是儿童和成人最重要的临床表现，出血型在成人中更常见。

治疗MMD的方法主要包括外科手术、内科药物及手术合并药物治疗3种方式，但考虑到内科治疗中并无针对MMD的特效药，故颅内外血运重建术是治疗当今MMD的首选方法，也是目前被临床认为最有效的方法。手术方式主要分为直接血管重建术、间接血管重建术和联合手术，期望通过手术搭桥的方式降低患者再发梗死或出血的概率。目前，MMD发病机制不明，可能与遗传、炎症、免疫、细胞等多种机制有关。本文系统回顾了近10a有关MMD免疫相关机制的论述，从免疫因子、免疫细胞、免疫基因、免疫疾病几个方面探讨免疫因素与MMD发生发展的关系。

1.免疫因子与MMD

早在2004年对MMD患者脑脊液行重组cDNA表达库的血清学分析时就已经发现了MMD患者的脑脊液中普遍存在自身抗体，如免疫球蛋白G(immunoglobinG，IgG)、CD163分子重组蛋白(recombinantclusterofdifferentiation163，CD163)、CD40分子重组蛋白(recombinantclusterofdifferentiation40，CD40)等免疫因子与MMD的关系越来越密切。

Sigdel等分析MMD患者血清中的IgG自身抗体，发现165种自身抗体显著升高，经过生物信息学分析显示针对淀粉样β-A4蛋白、COP9信号体复合物亚基1、维甲酸13刺激因子、连环蛋白β1、受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1、EGF样重复序列和盘状蛋白Ⅰ样结构域3的自身抗体与MMD密切相关。2003年Ogawa等从MMD患者的血清中检测到具有凋亡刺激作用的抗内皮细胞抗体，这些抗体在自身免疫性炎症过程和内皮细胞损伤的作用下将是导致动脉狭窄或闭塞的可能性因素。

Lin等对MMD患者的病理标本进行免疫组化染色后发现病变血管内膜和血管壁增厚，内部弹性层明显曲折、破裂，无明显炎症细胞浸润，而且在增厚的内膜中发现α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞。该研究不仅发现IgG存在于增厚的内膜和中膜，而且在血管受损的内部弹性层中免疫反应性呈强阳性。

血管壁中IgG的沉积可能是导致内弹力层破坏的基础，内弹力层破坏后加速了平滑肌细胞迁移到内膜并增殖，随着病程的不断进展最终导致血管腔狭窄而产生质变，表现出相关的临床症状，于就诊时被诊断为MMD。除此之外，CD163是CD163阳性M2极化的巨噬细胞激活标志物，已被证实与多种免疫性疾病有关。CXC趋化因子L5(CXCchemokineL5，CXCL5)是一种增强的细胞因子，与自身免疫性疾病的严重程度相关。

Fujimura等通过比较MMD患者和健康对照组之间可溶性CD163、CXCL5血清水平的差异，发现MMD患者血清可溶性CD163和CXCL5水平高于对照组、RNF213多态性的各基因型之间血清可溶性CD163和CXCL5水平无差异。与免疫相关的可溶性CD163和CXCL5表达量的升高可能作为MMD患者免疫学的提示指标。CD40表达于多种细胞类型，包括内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞，其中内皮细胞和平滑肌细胞上CD40信号的活化可增加炎症和促血栓形成介质的表达，而巨噬细胞可通过CD40通路的激活诱导血管壁的炎症，CD40介导的炎症反应可能是血管壁诱发狭窄的因素。

Shen等首次对自身免疫性疾病相关单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)在MMD发病机制中的作用进行了靶向基因型分析，认为CD40基因型可能与MMD相关。

2.免疫细胞与MMD

免疫细胞与MMD的相关研究为认识MMD的发病机制提供了新的思路。MMD的发生发展可能与初始B细胞、初始CD4细胞、静息型自然杀伤细胞、调节性T细胞的比率失衡有关。Peng等研究发现，MMD患者外周血中初始B细胞和初始CD4细胞的比率显著增加，而静息自然杀伤细胞的比率显著降低。人外周血白细胞的数量及功能对自身免疫系统至关重要，这3种细胞类型的紊乱可能导致患者免疫功能的失常，进而导致颅内血管狭窄、闭塞。

Weng等通过研究调节性T细胞、辅助性T细胞与MMD的关系，发现MMD患者的外周调节性T细胞和辅助性T细胞增加，但较对照组的调节性T细胞/辅助性T细胞的百分比无明显差异，不能认为外周调节性T细胞与辅助性T细胞比率失衡参与MMD的病理生理过程。

面对调节性T细胞与辅助性T细胞的比值无差异，Weng等进一步研究发现MMD患者外周血调节性T细胞抑制功能低于对照组。因为调节性T细胞包括多种细胞亚群，且每种亚型已被证明具有不同的功能，Weng等进一步测量3种主要调节性T细胞亚型百分比的变化后发现，MMD患者的T细胞和调节性T细胞中具备抑制功能FRⅢ调节性T细胞百分比显著升高，而FRⅠ调节性T细胞百分比显著降低，FRⅡ调节性T细胞比率无明显差异。这些发现表明，MMD患者中具备抑制功能的FRⅢ调节性T细胞比率的升高使得T细胞缺乏抑制，或许从免疫的角度影响MMD的进展。

3.免疫相关基因与MMD

环指蛋白基因213(RingFingerProtein213，RNF213)与MMD的易感性有关，也可能在更广泛的方面影响着人体。Kamada等表明，RNF213基因在免疫组织如肝脏、淋巴细胞中高表达，而RNF213mRNA在树突状细胞和单核细胞中高表达。Kanoke等于2016年发现RNF213基因缺陷的小鼠对调节性T细胞的诱导减少。RNF213和免疫功能有关，在抗原摄取、加工和呈递中具有重要作用。

MMD存在基因表达的异常，特别是免疫相关基因。Kang等从MMD患者的血液中培养和纯化出平滑肌祖细胞，提取其RNA并鉴定基因的差异性表达，与健康对照组比较后发现MMD患者的平滑肌祖细胞中有286个基因差异表达，其中124个上调、162个下调，这些基因后来被证实与细胞黏附、细胞迁移、免疫反应和血管发育有关。

Ma等调查了无症状MMD患者中性粒细胞转录组的环形RNA分子(circularRNAs，circRNAs)表达概况，对无症状MMD患者和健康人的中性粒细胞样本进行比较性circRNAs芯片分析，发现两组之间有123个circRNAs的差异表达，其中54个被上调、69个被下调，且差异表达的circRNAs主要参与无症状MMD的免疫反应、血管生成和代谢，之后利用RNA测序技术对MMD患者和健康对照者外周血进行基因表达谱分析，鉴定出533个基因的差异性表达且多为免疫或炎症相关基因。免疫相关基因异常的差异性表达提示MMD作为一种罕见的脑血管疾病，可能在外周血中表现出与免疫相关的基因失调。

Peng等使用转录组测序技术研究MMD患者和健康对照者外周全血中基因表达的差异，最终得出533个差异性表达基因，其中上调的基因主要参与细胞外基质组织，而下调的基因则与免疫和炎症反应显著相关。对比基因共表达网络后发现，差异性表达基因如自然杀伤细胞颗粒蛋白7(naturalkillercellgranuleprotein7，NKG7)基因、成纤维细胞生长因子结合蛋白2(fibroblastgrowthfactorbindingprotein2，FGFBP2)基因、颗粒酶H(granzymeH，GZMH)基因、穿孔素1(perforin1，PRF1)基因与免疫相关。这些枢纽基因可能作为破坏常规免疫途径的驱动因素，并最终加速MMD的进展。

一项大脑中动脉的微小样本研究发现，MMD患者大脑中动脉血管壁分别有62个和26个基因的表达明显上调或下调。经过全转录组分析发现，血管壁中差异性表达的基因与参与抗原处理和表达、树突状细胞途径、细胞因子途径和白细胞介素-12途径呈正相关，而与氧化磷酸化和DNA修复呈负相关，即在MMD患者的颅内动脉中，与免疫反应相关的基因上调，而与DNA修复和氧化磷酸化相关的基因下调。MMD患者基因的差异性表达不仅发现于外周血细胞，而且局部的血管样本也有所体现。这些差异表达的基因很多与免疫相关，可见MMD的发生发展很大程度上离不开免疫因素的作用。

4.免疫疾病与MMD

对比于正常人，MMD患者伴发免疫性疾病的概率可能更高。Bower等发现MMD患者自身免疫性疾病的患病率明显高于一般人群，尤其在1型 和甲状腺疾病中。Hughes等提到梅奥诊所MMD队列研究显示，MMD患者自身免疫性疾病的患病率高于美国人群。在与中国一般人群相比之后，Chen等报道中国西部MMD的自身免疫性疾病总体患病率更高，除此之外研究通过选取一定数量的单侧和双侧MMD患者，论证了自身免疫性疾病在单侧MMD和双侧MMD中的患病率是有区别的。免疫因素有可能成为MMD发生发展的潜在因素。

4.1系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)

Wang等报道了1例18岁女性在治疗SLE的过程中出现了左侧肢体运动无力的现象，经MRI发现该患者相应功能区梗死，血管造影高度提示此时患者正患有MMD。该患者经过正规的SLE治疗使症状得到良好控制的前提下，预防性地进行MMD搭桥手术，术后该女性很长时间内未出现短暂性脑缺血发作及神经病变。

Zhou等也报道1例因脑血管事件入院的22岁女性，医生经过检验及血管活检证实该女性患有SLE及相关性血管炎，同时影像学检查确定该女性同时患有MMD，最终该患者被诊断为SLE伴继发性MMD，随后该患者复查血管造影显示原本病变处的颈内动脉末端较前有狭窄、闭塞且侧支广泛形成可见，这说明此患者的MMD血管病变仍不断进展。

4.2Graves病(Gravesdisease，GD)

近几年MMD和GD共存的报道越来越多。Li等回顾性分析了MMD合并GD患者的临床特点，指出甲状腺激素过量会增加脑代谢和氧消耗，而且脑血管在高水平的甲状腺激素下对交感神经的作用更加敏感，使得颅内血管收缩和脑灌注下降，导致缺血症状的发生，提示甲状腺功能异常可能是MMD患者引发或加重症状的重要危险因素。

Chen等首次对合并与未合并GD的MMD患者的疾病进展和临床表现进行了差异性分析，结果表明在甲状腺激素水平正常的前提下，合并GD的MMD患者的疾病进展发生率、脑卒中发生率高于无GD的MMD患者。这表明GD可能与MMD患者的疾病进展和脑血管后果有关。

Lanterna等在一项前瞻性研究中使用多元逻辑回归分析了性别、年龄、MMD类型和甲状腺自身抗体对患者临床表现的影响，结果发现甲状腺自身抗体升高是与MMD的临床表现显著相关的唯一变量，即甲状腺自身抗体水平异常升高的患者出现以脑部疾病为特征的侵袭性临床表现的风险更高。Tanaka等讨论了甲状腺抗体和甲状腺功能在颈内动脉末端狭窄进展中发挥的作用，通过比较甲状腺抗体水平升高和不升高的患者以及甲状腺功能增强和甲状腺功能正常的患者的颅内动脉病变特征发现，所有GD患者和抗甲状腺过氧化物酶抗体水平升高的患者在颈内动脉的末端均有狭窄或闭塞。

4.3

Hughes等在回顾了4例MMD合并1型 患者的临床特点后，认为MMD通常出现在1型 或甲状腺疾病患者中。Hughes等强调自身免疫性疾病合并MMD的复杂性，避免将神经缺血症状归因于低血糖，防止干扰疾病的诊断和治疗，以免对此类患者的预后和生活质量造成重大影响。Bolem等介绍1型 和MMD的关联，建议当年轻的1型 患者出现新发的神经系统症状时，应高度重视是否存在MMD。以上认识与Suzuki等从2例MMD合并GD和2型 的病例所得出的假设相同。

4.4川崎病(Kawasakidisease，KD)

KD是一种导致系统性血管炎的自身免疫性疾病。MMD与KD存在共同的病理因素，人类DNA中的B淋巴酪氨酸激酶、CD40和Coatomer蛋白复合物β-2亚基的单核苷酸多态性与KD有关。在利用引物对SNP位点的基因型进行了对照分析后发现，CD40的2个SNPs，即rs4813003主要等位基因CC和rs1535045次要等位基因TT在MMD患者中显著升高。

综上，MMD可以合并自身免疫性疾病。与一般人相比，MMD不仅可以增加人群中自身免疫性疾病的患病率，而且免疫疾病可以反作用于MMD，使得MMD进展更加活跃，症状加重或发生更加频繁，从而影响患者的生活质量。针对MMD发病机制的研究一直都在进行。本文从免疫因子、免疫细胞、免疫基因、免疫疾病多方面探讨免疫因素与MMD发生发展的关系。

目前尚不知晓本病明确的发病机制。虽然有症状的MMD患者依赖现有的影像学技术完全可以确诊，但仍有相当一部分患者未表现出明显症状而导致疾病进展，一旦发病，后果严重。明确MMD相关的免疫发病机制以及寻找该病的免疫标志物等，对提前发现该病和尽早给予临床干预有重大意义。

来源：尤浩君,曹磊,李红伟.烟雾病免疫相关机制研究[J].河南医学研究,2022,31(12):2296-2299.