生物制剂是应用生物技术制成的抗体或天然抑制剂的重组产物，用于疾病诊断、治疗或预防，其主要以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标。主要用于治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

生物制剂的分类

1，针对淋巴细胞或APC表面的某抗原分子或受体：如抗CD20单抗可以消除后期前B细胞及成熟B细胞，如抗BLys单抗针对B细胞表面BAFF受体而消除B细胞。

2，针对免疫反应中细胞因子：肿瘤坏死因子(TNF)-α现被认为类风湿关节炎(RA)免疫反应众多细胞因子中最关键的一个。因此TNF-α抑制剂治疗RA亦成为最早且疗效较好的手段。随后上市的白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂和最近报道的IL-1 R TRAP(即受体单抗加以蛋白)都在RA某些亚型中有一定疗效。

3，针对协同刺激因子的有CTRA4-Ig，当它与APCB7分子结合后，第二信号失活，T细胞不被活化。

生物制剂的临床应用

1►类风湿关节炎(RA)

当前RA的治疗目标是使患者尽早达到疾病的临床缓解或低疾病活动度，因此生物制剂的使用也越来越受到关注。目前临床上主要用到的生物制剂有以下几种：

1.肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)抑制剂

TNF-α是RA发病过程中最为关键的细胞因子，在RA患者外周血、滑液及滑膜组织中均有高表达，通过以下主要的三种途径造成滑膜炎症和关节损伤。

通过启动下游细胞因子如IL-l、IL-6、IL-17及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等的表达，促进滑膜细胞增生;

TNFα还可使滑膜细胞及成骨细胞细胞核因子KB受体活化因子配基(RANKL)的表达增强，而RANKL与破骨细胞表面的核激活因子受体(RNAK)结合导致骨破坏;

TNF-a还可促进破骨细胞基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，促进关节侵蚀。

代表药物，包括依那西普(etanercept，ETA)、英夫利昔单抗(inflix-imab，IFX)和阿达木单抗(Adalimumab，ADA)等。

2.TNF超家族(TNF-SF)成员靶点生物制剂

贝奈西普(Baminercept，BG9924)

淋巴细胞毒素(LT)是一类与炎性疾病相关的TNF-SF细胞因子。贝奈西普是由LT-B受体与人IgC1Fc段构成的融合蛋白。与活化的淋巴细胞及自然杀伤细胞(NK cell)的LTo1B1和lGHT(LT-β受体配基)结合，通过阻断它们与抗原提呈细胞(APC)结合减少T细胞活性。

Briobacept(BR3-Fc)

Briobacept是人BAFF-R胞外端与IgG1Fc段的融合蛋白(BR3-Fc)，能特异性结合BAFF，抑制B细胞活化并诱导B细胞凋亡。Shaw等研究发现，使用BR3-Fc后，RA患者血清中的B细胞数量减少了约55%，初步治疗结果显示Briobacept有效且安全性较好。但是因这类药对BAFF的拮抗作用可能使正常B细胞的发展受阻，在一定程度上也限制了其使用。

3.抗CD20单克隆抗体

CD20是B细胞表面特有的抗原结构，是信号传导通道复合物的一部分，功能类似钙离子通道，参与调节B淋巴细胞的生长和分化。CD20仅在前-B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、成熟B淋巴细胞及激活B淋巴细胞中表达，在浆细胞、淋巴多能干细胞以及其它组织均无CD20的表达，人体血清中也无游离CD20的存在。因此CD20最常用来做B细胞标志。代表药物：利妥昔单抗、Ocrelizuma(奥瑞组单抗)、Ofatumumab(奥法木单抗)等。

2►脊柱关节炎

强直性脊柱炎(AS)

美国FDA于2003年批准了依那西普用于治疗AS，该药是第一种获准用于治疗AS的生物制剂。2010年EULAR也有专门的推荐在持续高疾病活动度的患者无论是否使用传统治疗均可以考虑使用抗TNF-α治疗，在中轴型脊柱关节炎没有证据支持抗TNF-α治疗之前或同时强制使用DMARD。同时针对中轴型脊柱关节炎的生物制剂治疗给出了更详尽的建议，建议以中轴受累为主者启用抗TNF治疗之前无需接受DMARDs治疗。目前临床用于治疗AS的生物制剂包括etanercept，infliximab，adalimumab，golimumab和certolizumab，国内主要应用的为前3种，Certolizumab在国内的临床试验已经陆续开展。

银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)

FDA已经批准用于治疗银屑病关节炎的药物包括TNF抑制剂(Adalimumab、Certolizumab、Etanercept、Infliximab和Golimumab)磷酸二酯酶抑制剂4抑制剂(Apremilast)和L-12/23抑制剂(Ustekunumab)。L-17参与银屑病关节炎及其他脊柱关节炎的发病，Secukinumab是IL-17A的单克隆抗体，可以阻止IL-17A与其受体结合，抑制促炎性细胞因子的产生。Ixekizumab是一种高选择性的L-17A单克隆抗体。以上两种药物均可能用于银屑病关节炎等脊柱关节炎的治疗。

系统性红斑狼疮(SLE)

由于SLE的病理基础是多克隆的B细胞产生活化与增殖，产生多种高滴度的自身抗体，形成自身免疫复合物。基于该病理基础，目前正在研究的特异性抗B细胞的生物抑制剂有：①抗B细胞的表面受体，如抗CD20单克隆抗体RTX;②抑制协同刺激信号即抑制T细胞依赖性的B细胞活性，如针对CTLA4-Ig;③BLyS的单克隆抗体，BIyS拮抗剂。

不良反应

生物制剂目前报道的不良反应通常为继发感染,且发病率较低。但有研究者表示，该类型药物还存在其他不良反应,主要包括长时间使用导致淋巴系统肿瘤发病率升高、充血性心力衰竭、注射部位瘙痒、红肿以及皮疹等不良反应。但因类风湿性关节炎患者本身就极易出现肿瘤和感染,故这些感染是否与药物有关还存在诸多争议。此外,生物制剂还可能导致神经系统不良反应,但这方面的报道非常少见,但用药过程中仍然需要密切监测患者的肝功能、血常规等指标变化。

参考文献：

[1]谢彩蝶,毛慧娟.新型生物制剂在肾脏病治疗中的应用进展[J].中华肾病研究电子杂志,2020,9(05):224-227.

[2]董怡.生物制剂在风湿病中的应用进展[J].中华风湿病学杂志,2004(11):695-696.

[3]靳洪涛,高丽霞.风湿免疫病生物制剂治疗进展[J].临床荟萃,2016,31(05):490-495.

[4]侯维花,莫炜,于敏.抗自身免疫性疾病主要生物制剂的研究进展[J].国际药学研究杂志,2014,41(04):424-428.

[5]2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(04):242-251.

[6]李忠民.抗类风湿疾病药物不良反应研究进展[J].黑龙江医药,2018,31(05):985-987.

[7]Hernandez N, Bessone F,Hepatotoxicity Induced by Biological Agents: Clinical Features and Current Controversies.J Clin Transl Hepatol 2022 Jun 28;10(3)

[8]Strand V, Goncalves J, Isaacs JD,Immunogenicity of biologic agents in rheumatology.Nat Rev Rheumatol 2021 02;17(2)