目前，临床上治疗类风湿关节炎(RA)的药物有多种，主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情抗风湿药(DMARDs)。其中非甾体抗炎药和糖皮质激素等药在治疗RA时，其消炎止痛作用可谓“立竿见影”，但是这类药物并不能从根本上治疗RA。DMARDs起效慢，但能够持续缓解患者疾病活动度，从根本上抑制组织和关节的进行性损伤，延缓或阻止病情发展。

可以说DMARDs是治疗RA的核心药物，其重要性对类风湿关节炎的治疗不言而喻。近年来，随着对RA发病机制以及DMARDs的深入研究，新型DMARDs药物不断问世，林林总总的DMARDs让患者的治疗有了更多选择。“DMARDs有哪些类型、不同DMARDs药物的作用机制是什么、各类DMARDs又有什么优点、缺点”等问题一直困扰着广大患者。本文将从DMARDs的作用机制及优缺点比较作为切入点，就市面上常见的DMARDs做一个详细分析，帮助广大RA患者和临床医生理清思路，系统、全面地了解DMARDs药物。

2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)指南将DMARDs分为三类：传统合成DMARDs(csDMARDs)、生物制剂DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)。下面我们就按照该分类，为大家介绍每类DMARDs药物。

一、传统合成DMARDs(csDMARDs)

传统合成DMARDs是RA治疗中不可或缺的一类经典药物，虽然这类药物的化学结构和药理作用机制不太相同，但临床药理学特征比较相似，均起效较慢，一般用药数周乃至数月后，症状和体征逐渐减轻。代表药物有甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、来氟米特(LEF)以及新型合成药物艾拉莫德(IGU)等。

1

甲氨蝶呤(MTX)

2010年EULAR RA治疗指南中已经提出，MTX应作为RA一线起始治疗策略的一部分。MTX是一种免疫抑制剂，属抗叶酸代谢产物，是治疗RA、幼年特发性关节炎及银屑病关节炎的重要“基石”药[1]。

作用机制：四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，甲氨蝶呤作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻断外来叶酸转变为四氢叶酸，使嘌呤和嘌呤核苷酸的合成代谢途径受阻，选择性作用于DNA合成期，从而起到抗炎和抗增殖的作用[2]。

优点：小剂量MTX作为早期RA 的单药治疗首选方案，具有很强的抗炎作用。其价格低廉、服用方便。有研究表明，甲氨蝶呤能显著改善所有临床疾病变量，如关节肿胀、压痛数量，关节功能状态及炎症反应物等，从而提高RA患者生活质量及生存率。

缺点：常见的不良反应包括胃肠道不适、 炎、食欲减退及肝功能损害，偶尔会出现骨髓抑制、肺纤维化等。尽管甲氨蝶呤不影响生育能力，但孕妇使用甲氨蝶呤会增加新生儿缺陷的风险。

2

柳氮磺吡啶(SSZ)

我国患者使用SSZ治疗的安全性较好，但其使用率远低于国外，且绝大多数是与其他DMARDs联合使用[3]。

作用机制：SSZ属于磺胺类抗菌药，该药被吸收的部分在肠微生物作用下可以抑制嘌呤合成中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)转甲酰酶，从而引起细胞内AICAR集聚而腺苷释放增加，腺苷又与炎症细胞表面的A2型腺苷受体相结合，从而发挥消炎作用[4]。药物中的5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织结合后较长时间停留在肠壁组织中，亦起到免疫抑制作用。

优点：柳氮磺吡啶具有抗炎和抗菌的双重作用，是治疗强直性脊柱炎的二线药物中使用最广泛的药物，也作为不能耐受MTX的早期RA患者的替代药物之一。在备孕期、妊娠期、哺乳期具有一定的安全性。

缺点：口服不易吸收，临床常见不良反应包括恶心、消化不良、皮疹、头痛、腹痛等。一些剂量依赖性的不良反应可通过减少剂量得到缓解。偶尔会出现肝脏损害、肾脏损害、血小板减少症等[5]。对磺胺过敏者亦不宜服用。

3

来氟米特(LEF)

LEF属于抗增殖活性的异噁唑类免疫调节剂，是美国FDA批准的第一个口服治疗RA药物，我国LEF的使用率仅次于MTX。

作用机制：该药口服后迅速通过肝脏及肠壁细胞的细胞质和微粒体转化为活性代谢产物A771726，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制T细胞增殖，减少自身抗体的产生，抑制免疫;且通过抑制酪氨酸激酶活性，中断了细胞炎性信号的传导，产生抗炎作用[6]。

优点：具有抗炎作用，其药理作用与MTX相似，能够有效缓解疾病活动度，控制病情进展，阻止骨质破坏，减少致残，改善患者的生活质量，有扩展用于治疗其他自身免疫性疾病的潜力[7]。

缺点：LEF副作用主要有胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发以及一过性转氨酶升高和白细胞下降等。备孕及孕产妇禁止使用。

4

艾拉莫德(IGU)

IGU是一种新型DMARD，是第一个由我国完全拥有自主知识产权的抗风湿新药。

作用机制：IGU属甲磺酰胺家族成员，具有调节全身及靶器官局部免疫细胞平衡，减少炎症因子释放;抑制B细胞成熟，减少免疫球蛋白分泌;同时抑制RANKL及MMP的表达，促进Osterix表达而发挥骨及软骨保护作用。

优点：IGU是目前唯一可以促进成骨细胞分化的 DMARDs 药物，可用于RA的长期治疗并可用于经其他DMARDs治疗效果不佳的RA患者;与其他传统细胞毒药物相比，耐受较好、安全性更高，副作用更小[8]。研究表明IGU最快 4~6 周即可起效，具有抗炎作用，可有效阻止骨质破坏，减少患者的致残率和致畸率。

缺点：该药常见的不良反应是胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少、皮肤瘙痒等，在药物减量或停药后，多数不良反应是轻微且短暂的，一段时间后可缓解或消失。

传统合成DMARDs药物对比总结见下表：

二、生物制剂DMARDs(bDMARDs)

2013年的EULAR指南推荐，将bDMARDs用于治疗对MTX及其他传统合成DMARDs反应不佳或无法耐受的中至重度RA患者。bDMARDs主要包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂、白介素-6(IL-6)拮抗剂、共刺激因子调节剂阿巴西普等。

1

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂

在我国，治疗RA应用最早、最多的生物制剂是TNF-α抑制剂，该类药物对治疗RA具有革命性的意义。

作用机制：TNF-α是炎症反应中核心的调节因子，由免疫细胞分泌，可以向细胞内传导生存与凋亡信号。TNF-α抑制剂通过与TNF-α的特异性结合而阻断TNF-α生物活性的发挥，从而阻断炎性因子与受体的结合，达到打破RA恶性炎症循环、持续缓解病情的目的。

优点：该类药物具有快速抗炎和控制RA患者疾病活动度、阻止骨质破坏，缓解病情的作用[9]。与传统DMARDs相比，TNF-α抑制剂治疗RA患者起效更快、作用更强。

缺点：昂贵的价格，无器官靶向特异性，对已损伤的关节无显著修复能力，这些都使得许多患者望而却步。也有少部分患者使用TNF-α抑制剂会产生一定程度的耐药性，即越到病程后期药物控制效果越差。常见的不良反应略多，如：慢性炎性皮肤病、淋巴系统肿瘤发病率升高、充血性心力衰竭及皮疹等。

2

IL-6受体拮抗剂

IL-6是一种多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，可刺激C反应蛋白和纤维蛋白原产生并引起炎症，在RA发病中发挥重要的作用。

作用机制：IL-6受体拮抗剂能与可溶性和膜结合IL-6受体特异性结合，从而抑制IL-6介导的信号转导[10]。

优点：这类药物也可迅速有效抗炎，阻止骨质破坏，且对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效，治疗活动性RA患者也能取得较好的疗效[11]。

缺点：价格略贵。不良反应主要为肝酶升高、血脂异常及白细胞数下降等，大多可耐受。

3

共刺激信号调节剂阿巴西普

近年来研发的共刺激信号调节剂(如阿巴西普)可以调控抗原特异性T淋巴细胞的功能，可以有效地改善RA患者症状和体征，被美国FDA批准用于RA、银屑病、幼年特发性关节炎的治疗，并已申请在中国上市治疗活动性RA。

作用机制：阿巴西普(CTLA4-Ig)是由CTLA-4细胞外功能区和人IgG1Fc段组成的融合蛋白，其通过阻断共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化[12]。

优点：适用于经一种或多种DMARDs，如甲氨蝶呤、TNF-α阻断剂治疗但应答不足的中、重度活动性RA成年患者，可延缓疾病带来的结构性损伤进程，改善患者躯体功能，减轻患者体征和症状[13]。疗效持久，长期用药保留率高，证实其可兼顾有效性及安全性。

缺点：最常见的不良反应是头痛，上呼吸道感染，鼻咽炎和恶心，不良反应大多轻微，感染住院风险小于其他生物制剂。

三、靶向合成DMARDs(tsDMARDs)

近年来，靶向小分子药物的研究及应用已成为当前一类新的RA治疗策略，目前该类药物中的JAK抑制剂(托法替布等)已成功应用于临床。2016年EULAR指南建议，可将托法替布列为与TNF-α抑制剂、IL-6拮抗剂等生物制剂地位相当的治疗药物。2019中国香港类风湿关节炎共识指南中提及：在RA治疗的第二阶段，可考虑使用tsDMARDs[14]。

1

JAK抑制剂

JAK抑制剂是一类全新的RA口服靶向新药。

作用机制：JAK激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，可介导细胞因子产生信号，是一条重要的细胞内信号传导通路。研究发现，这条通路在多种炎症疾病(如类风湿关节炎、皮肤性疾病)的发病机制中发挥着重要作用。而JAK抑制剂可靶向性选择抑制JAK激酶，阻断通路，进而从源头上阻断炎症的进展。

优点：JAK抑制剂具备改善病情、口服用药便捷等优势;其有效性和安全性与生物制剂相似，价格略便宜。

缺点：使用该药不会增加患者严重感染的风险，但是会增加轻度不良反应的发生率[15]，如：腹泻、血清总胆固醇及脂蛋白升高等。另，有文献报道显示此类药物有一定促血栓形成，导致肺栓塞等严重不良反应的风险。

需要提醒大家的是，尽管近年来在一些研究中，b/tsDMARDs已被用作初治治疗RA的一线治疗，但这种方法尚未成为常规推荐[14]。

结语

综上所述，不同种类的DMARDs均具有各自的优缺点，对于具体选择哪种DMARDs药物，单用还是联用，还需结合患者病情、家庭、经济状况等多方面因素，综合考虑，合理选择。

参考文献：

[1] Chan ES, Cronstein BN. Methotrexate--how does it really work?[J].Nat Rev Rheumatol, 2010, 6(3): 175-178.

[2] Dervieux T, Furst D, Lein DO, et al. Pharmacogenetic and metabolite measurements are associated with clinical status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate: results of a multicentred cross sectional observational study[J]. Ann Rheum Dis,2005, 64(8): 1180-1185.

[3]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,4.

[4]欧秋娟,王益芳,黄存军,陈筱涛.柳氮磺吡啶联合来氟米特治疗类风湿关节炎患者的临床疗效与安全性[J].中国民康医学,2018,15.

[5]吕超智.柳氮磺吡啶的不良反应及其防治措施[J].医药导报,2012,4.

[6]王霞,田新玮,刘春景等.柳氮磺吡啶联合来氟米特治疗强直性脊柱炎的临床疗效观察[J].实用医学杂志,2012,28(8):1340 -1342.

[7]胡晋红,吕随峰,朱全刚,孙华君,肖飞.来氟米特治疗类风湿关节炎研究进展[J].中国新药杂志,2001,4.

[8]Hara M, Abe T, Sugawara S, et al. Long-term safety study of iguratimod in patients with rheumatoid arthritis [J]. Mod Rheumatol, 2007, 17(1): 10-16.

[9]磨红,马宗伯,吴成龙.类风湿关节炎治疗研究进展[J].内科,2017,3.

[10]Hunter, C.A. and Jones, S.A. IL-6 as a Keystone Cytokine in Health and Disease. Nature Immunology, 2015,16, 448-457.

[11] Hushaw LL, Sawaqed R, Sweis G, Reigle J, Gopal A, Brandt D, Sweis N, Curran J, Niewold TB, Sweiss NJ.Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis[J]. Ther Clin Risk Manag. 2010 Apr 15;6:143-52.

[12]Smolen J s Aletaha D，Koeller M。et aI.New therapies for trot—merit of rheumatoid arthritis[J].Lancet，2007，370(9802)：1861—1874.

[13] 类风湿关节炎治疗药物阿巴西普说明书.

[14]Ho CTK, Mok CC et,al. Management of rheumatoid arthritis: 2019 updated consensus recommendations from the Hong Kong Society of Rheumatology. Clin Rheumatol. 2019 Sep 4.

[15] 张春燕,范小冬,秦元元,孔文强,周春阳,杜彪.JAK抑制剂托法替布治疗类风湿性关节炎效果的Meta分析[J].第三军医大学学报,2018年第6期543-550.