IL-10家族细胞因子通过抑制过度的炎症反应，增强天然免疫，促进组织修复机制，在感染和炎症过程中发挥维持组织稳态的重要作用。它们在疾病中的重要作用得到了许多临床前模型、人类遗传学研究和临床干预措施数据的支持。然而，尽管做了大量的努力，仍然没有通过操纵IL-10家族细胞因子来进行临床批准的治疗。在这里，我们总结了最近在了解这类细胞因子的生物学方面的进展，提出了更具体的策略来操纵这些细胞因子来有效地治疗炎症性疾病。

1

IL-10家族生物学基础

IL-10家族

IL-10家族细胞因子包含9个成员， IL-10，亚家族成员 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26，和远相关细胞因子IL-28A、IL-28B和IL-29, 也被称为第三类干扰素IFNs，同时被分别命名为IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ1。

IL-10是这个细胞因子家族的创始成员，最初被描述为一种从活化的CD4 T辅助细胞(Th)2细胞中纯化的活性因子，被称为细胞因子合成抑制因子(CSIF)。克隆后，还发现IL-10能刺激肥大细胞、胸腺细胞和B细胞，对髓系细胞有重要的免疫抑制作用，IL -19、IL-20和IL-24是与IL-10同源的基因，位于人类染色体1q32区。通过寻找与IL -10基因同源的基因克隆了IL-19和IL-20，并从一株受刺激的黑色素瘤细胞系中鉴定了IL-24，最初命名为mda-7。

IL-10家族基本结构

IL-10家族细胞因子主要根据其结构相似性、共同的受体用途和下游信号而被归类为一类细胞因子。所有IL-10家族细胞因子均由6个α-螺旋(A-F)和连接环组成，四个螺旋被压缩成典型的左手四螺旋束，这是所有螺旋细胞因子的特征。

所有这些细胞因子都与Ⅱ类细胞因子受体结合，与Ⅰ类细胞因子受体家族的不同之处在于细胞外区域缺乏典型的Trp-Ser-X Trp-Ser基序，以及某些半胱氨酸残基的排列。

IL-10家族的α链是配体结合的高亲和力链，而β链与配体的结合非常弱或没有直接结合。

因此，α链不仅决定配体特异性，而且决定靶特异性，因为它们在细胞上的表达受到限制。此外，配体和受体复合物的结合需要一个两步的过程，即细胞因子首先与高亲和力的α链结合，随后的二元配合物的形成导致配体与β链结合的亲和力显著增加，从而促进了触发细胞下游信号级联的三元复合物的形成。

2

IL-10家族信号通路及功能

所有IL-10家族细胞因子的主要下游信号转导由Jak激酶Stat转录因子途径的激活介导。Jak1和Tyk2优先被所有家庭成员使用。

虽然STAT 3是介导IL-10家族成员诱导的靶基因下游转录的不可缺少的Stat分子，但在某些细胞中，STAT 1和STAT 5的激活也是通过刺激IL-10和IL-22而被报道的。由于STAT 3不仅对IL-10的作用至关重要，而且对IL-6、IL-11、IL-21、IL-23和白血病抑制因子(Lif)的作用也是必不可少的，因此，其他信号通路的细胞背景和协同作用将决定STAT 3诱导信号的结果。除了jak-Stat通路，IL-10家族成员还可以激活其他一些下游分子。

IL-10通过抑制促炎细胞因子和抗原提呈细胞(APCs)等功能，对髓系细胞产生主要抑制作用;IL-10对记忆Th17和Th2细胞有直接抑制作用，促进Foxp 3调节性T细胞(Tregs)的存活和作用。

IL-10通路的信号受损与炎症性肠病(IBD)等炎症性疾病有关，感染时常伴有免疫病理改变;相反，IL-10的高表达或失调可能导致慢性感染;另一方面，在某些情况下，IL-10具有免疫刺激功能，例如肥大细胞、B细胞和T细胞。

IL-20亚家族细胞因子在许多人类疾病中被上调，如银屑病和类风湿关节炎(RA)。它们促进下游炎症反应，特别是当与其他细胞因子(如IL-17和IFN-γ)协同作用时，并参与这些疾病的发病机制。另一方面，这些细胞因子，特别是IL-22，可以促进组织再生和伤口愈合，从而为组织损伤相关疾病提供治疗潜力。IL-22是这组细胞因子中对宿主防御和炎症疾病的调节和功能研究最好的细胞因子。

3

IL-10家族调控

IL-10几乎由所有白细胞产生，包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK)和B细胞，IL-19和IL-20主要由髓系细胞产生，而IL-22主要由T细胞亚群和第3组固有淋巴样细胞(ILC3)分泌，髓细胞和Th2细胞都是IL-24的细胞来源。因此，了解它们的调控对于揭示它们的致病作用和制定特定目标的治疗策略至关重要。

在巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞中，IL-10的产生主要受多种模式识别受体(PRRs)下游信号的驱动，包括Toll like受体(TLR)配体和促炎细胞因子。CD40、Dectin-1、DC-SIGN等共刺激受体通路可协同TLR通路调控IL-10的产生。多层信号通过MAP激酶(MAPKs)、细胞外信号调节激酶(ERK)、p38通路、蛋白激酶MSK 1和2、PI3K和AKT通路、NF-kB通路;CREB和ATF1在髓系细胞的IL-10基因调控中起着重要的作用。例如，近年来，肝螺杆菌产生的一种多糖在巨噬细胞中诱导了特异性的抗炎和修复程序，包括通过激活TLR2-MSK-CREB途径产生IL-10。

细胞亚群是IL-10和IL-22的主要细胞来源。每个CD4 Th细胞亚群在微环境中微生物诱导的细胞因子驱动下沿着不同的途径分化，T细胞受体(TCR)和共刺激信号：IL-12驱动的Th1细胞表达IFN-γ和转录因子T-bet;IL-4驱动的Th2细胞表达IL-4、IL-5、IL-13和GATA-3;Th17细胞受转化生长因子b(TGF-b)和IL-6表达IL-17和IL-22及转录因子RORγ的驱动。表达诱导调节性T(ITreg)的Foxp 3细胞的分化依赖于TGF-β和IL-2，所有这些Th细胞亚群都能产生IL-10，对IL-12、IL-4和TGF-β等具有特异性的细胞因子作出反应，但其他细胞因子也能增强IL-10在每种Th细胞亚群中的诱导作用。

4

抗体药物治疗自身免疫性疾病

IL-10家族细胞因子在多种人类疾病中均有表达，并有可能参与其发病机制。因此，中和抗体阻断其生物学功能可能具有潜在的治疗价值。

Anti-10与SLE

虽然IL-10被认为是一种免疫抑制细胞因子，但它实际上促进了B细胞的增殖和功能。20世纪90年代IL-10被发现，其在控制炎症中起着反馈的免疫调节作用，但IL-10产生的B细胞在系统性红斑狼疮(SLE)中是异常的。因此，IL-10参与了SLE的发病机制，最近发现SLE患者外周血中的CD4 T细胞数量增加，通过IL-10和琥珀酸等途径参与SLE发病。用抗IL-10抗体治疗人类系统性红斑狼疮的临床试验已经显示出治疗该病的初步效果(临床研究：phase II NCT02554019，Biotest公司，BT063)。

Anti-IL20 和anti-IL22

许多IL-20亚家族细胞因子在人银屑病和特应性皮炎中上调。动物模型中的研究(过度表达或消融这些细胞因子)支持它们对炎性皮肤病和RA的发病机制的作用。然而，通过中和抗体阻断IL-22或IL-20对银屑病患者的疗效并不明显。这可以通过IL-20亚家族细胞因子的功能冗余和相对弱的促炎活性来解释。有趣的是，在II期临床试验中，抗IL-22抗体(fezakinumab)显示了通过研究者全局评估(IGA)评分测量的临床改善，尤其是在严重特应性皮炎(AD)亚组中。抗IL-20和抗IL-22抗体也根据其高表达水平和临床前疗效，进一步开展了治疗人类RA的临床试验。虽然抗IL-22的疗效尚不清楚，但抗IL-20单抗在第二阶段试验中对RA有一定的治疗作用，但与抗TNF-α治疗相比，效果较差。

这些阻断策略对IL-10家族细胞因子的临床疗效不高，原因可能有几点。与TNF-α和IL-17A等其他细胞因子相比，这些细胞因子一般是抗炎细胞因子或弱促炎细胞因子。此外，IL-20亚家族细胞因子对角质形成细胞也有多余的生物学效应。因此，想要有效治疗炎症性皮肤病，可能需要阻断所有这些细胞因子。最后，这些细胞因子对不同类型的细胞具有不同甚至相反的功能作用。因此，为了使其临床疗效最大化，可能需要一种特异性针对不同细胞的靶向治疗策略。

部分临床研究

1.NCT01261767 rheumatoid arthritis (phase I/II (multiple))psoriasis(phase I)Novo Nordisk A/S NNC109-0012(anti-IL20)

2.NCT00883896 rheumatoid arthritis(phase II)psoriasis(phase I (multiple))Pfizer ILV-094/095(anti-IL 22)

3.NCT01941537 atopic dermatitis(phase II)Rockefeller University ILV-094/095(anti-IL 22)

主要参考文献

1.Eagan, M.(2001) Cell104, 9–19.

2.Boniface, K.(2005). 174,3695–3702.

3.Brooks, (2006). Nat. Med. 12, 1301–1309.

4.Brooks,(2008). J. Exp. Med. 205, 533–541.

5.Brucklacher-Waldert, V (2017). Cell Rep. 19, 2357–2370.

6.Caballero, S., (2015). Annu. Rev. Immunol. 33, 227–256.

7.Caielli, S., (2019). Nat. Med. 25, 75–81.

8.Carrero, J.A., (2006). J. Exp. Med. 203, 933–940.

9.Immunity 50, April 16, 2019.