研究表明，痛风患者合并高脂血症、高血压、 等代谢综合征的发生率明显升高。临床诊疗过程中，痛风合并高脂血症非常常见，本文就痛风的治疗选择及痛风合并高脂血症患者的降尿酸药物选择作一阐述。

痛风患者如何选择降尿酸药?

降尿酸药物可分为两类，黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)和促尿酸排泄药物。其中，XOI以别嘌醇和非布司他为代表，而促尿酸排泄药物以苯溴马隆、丙磺舒为代表。目前2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)最新的痛风指南指出，在降尿酸药物选择上，肾功能正常的患者，首选别嘌醇;若别嘌醇不能达标或者无法耐受者，可以改用非布司他或者促尿酸排泄药物，或者与促尿酸排泄药物联合使用。

别嘌醇和非布司他均属于抑制尿酸生成的药物，由于其从源头抑制了尿酸生成，并不额外加重肾脏负担，是各国指南都推荐的降尿酸药物。其中，别嘌醇应用于临床已有数十年之久，且价格低廉，有充分的医学数据证明其降尿酸作用，是2016年EULAR痛风指南推荐的降尿酸一线用药。但由于少部分患者对该药过敏，甚至严重者可发生致死性过敏反应，从而限制了它的使用。研究证实，由于汉族人群的人类白细胞抗原(HLA)-B*5801基因阳性率较高(约12-14%)，且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一，因此对HLA-B*5801的筛查为预防别嘌醇过敏有效手段。2012年美国风湿病学会(ACR)便指出，建议用药前筛查HLA-B*5801基因型。而2016年最新的中国痛风指南亦指出，使用别嘌醇时，应从低剂量开始，肾功能正常者起始剂量为0.1g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，密切监视有无超敏反应出现。

非布司他是近年上市的新型XOI，目前认为，对抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性上，较别嘌醇更具优势，并可用于轻、中度肾功能不全及轻、中度肝功能损害的痛风患者。Erika等的研究显示，非布司他(80 mg/d)比别嘌醇(300 mg/d)更能降低血尿酸水平(OR=0.31, 95%CI 0.24-0.39)，不良反应发生的风险更低(RR=0.90, 95%CI 0.84-0.96)。但非布司他价格较贵，长期服用的循证医学证据仍欠缺，这是它使用受限的主要原因。该药与别嘌醇同时被2012年ACR指南选为首选的降尿酸药物，主要出于临床疗效的考虑，并未考虑药物经济学因素。目前没有证据表明非布司他预防痛风发作的效果优于别嘌醇，且非布司他价格昂贵，不建议作为治疗慢性痛风的首选药物。

苯溴马隆和丙磺舒均为促进尿酸排泄药物。2016年中国痛风指南推荐苯溴马隆作为促进尿酸排泄的药物，认为苯溴马隆在有效性和安全性方面优于丙磺舒。另外，传统观念认为，痛风本身可引起肾脏损害，而促尿酸排泄药物可能增加肾脏负担，进一步加重肾功能恶化，但这个问题仍然存在争议。Fujimori的一项回顾性分析研究表明，痛风合并慢性肾脏病患者使用苯溴马隆降尿酸后，肾功能没有进一步恶化。另有研究表明，苯溴马隆可以直接清除超氧阴离子自由基，抑制活性氧的产生，具有抗氧化保护血管的作用。但苯溴马隆相关肝毒性的问题正逐渐得到重视。目前在各国痛风指南中，促尿酸排泄药物并不作为首选推荐，且禁用于中、重度肾功能不全(2012年ACR痛风指南认为肌酐清除率<50 ml/min者不宜使用)及泌尿系结石的患者。但因苯溴马隆价格相对便宜，降尿酸效果较好，过敏、胃肠道反应也较少，目前在中国仍广泛使用。2016年中国痛风指南指出，使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用，并在用药过程中警惕可能出现的肝、肾毒性和其他不良反应。

痛风合并高脂血症的患者，选择哪一个药更加合适?

血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的总称。其中，中性脂肪包括甘油三酯(TG)和胆固醇(CHOL)。CHOL在血液中的主要存在形式包括高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)等。当TG、LDL、CHOL等水平过高，即出现高脂血症，可使心脑血管疾病发生风险明显升高，而HDL则是一种保护性的血脂，其越高冠心病的发病风险越低。

痛风患者常并发高脂血症。国内专家曾进行一项研究，将118例痛风合并高脂血症患者分为3组，分别为非布司他低剂量组(非布司他40mg/d，n=40)、非布司他高剂量组(非布司他80mg/d，n=38)及别嘌醇组(别嘌醇300mg/d，n=40)，降尿酸治疗12周。研究发现，非布司他低剂量组患者经治疗后，HDL水平升高，但血清TG、CHOL、LDL水平无明显变化;而非布司他高剂量组患者不仅治疗后HDL较前升高，且血清TG、CHOL、LDL水平均较治疗前下降，差异有统计学意义;而别嘌醇组患者治疗前后，血清TG、CHOL、LDL、HDL水平均无明显改变。此外，尚有国外临床研究显示，与别嘌组比较，非布司他还可降低高尿酸血症患者心脏手术后血清氧化低密度脂蛋白(XOL) 水平。同时，动物实验也发现，非布司他能明显减少果糖诱导的代谢综合征小鼠模型的TG水平。

以上研究均提示，非布司他在降低尿酸水平的同时，还可调节血脂水平，在治疗痛风合并高脂血症的患者上，或许比别嘌醇更具优势。这背后潜在的机制是什么呢?

站在尿酸生成机制的角度，在嘌呤代谢途径中，黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加可加速次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为尿酸，而XOI则阻断上述反应，减少尿酸的生成。多项研究发现，高脂血症患者中XO活性明显升高 ，且XO与TG及总血脂呈正相关。由此可见，XO可能参与血脂调节过程，其活性增加，对血脂异常可能有一定促进作用。这或许是XO抑制剂非布司他起作用的机制之一。而促尿酸排泄药物主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收而降低血尿酸浓度，目前认为其对血脂水平无显著影响。

如今国内上市的XOI为别嘌醇及非布司他。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇，主要通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，使黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸减少，从而降低血尿酸水平。而非布司他则是一种非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂，可直接通过特异性抑制XO活性，发挥降血尿酸、血脂作用。虽然有动物实验发现，别嘌醇能降低代谢综合征小鼠模型的血脂水平，但Ziga等在临床研究中发现：患有代谢综合征的高尿酸血症患者经别嘌呤醇治疗后，其TG、TC和LDL水平均较前升高。因此，有学者猜想XOI降血脂机制可能与XO的酶类型有关，但XOI降血脂的具体机制目前仍存在争议，需要进一步研究证实。

总而言之，在痛风合并高脂血症的治疗上，非布司他有控制尿酸和血脂水平的双重作用，在经济条件允许的情况下，可优先选择非布司他。