玩了这么多年历史策略游戏，奇点糕对策反敌将这一招一直情有独钟。派几名能言善辩之士游说，让忠诚心不高的将领生出异心，然后等敌将率兵来犯时，启动提前布下的暗棋——不动一刀一枪，对面全军就临阵倒戈。虽说现实不是游戏，但类似的事例实在是史不绝书，有时一次叛变就足以让历史转个巨大的弯。

        这种招数，放在治病救人上也大有用武之地。近期的《细胞》上，哈佛大学研究团队的新发现就充分体现了“化敌为友”这四个字：在患者体内，控制导致疾病的免疫球蛋白结构上的“致病开关”，把它们变成缓解炎症损伤的“好蛋白”，用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病 [1]!从致病到治病，只要一针就搞定。

        在人体庞大而缜密的免疫系统中，免疫球蛋白的作用举足轻重，因为与各种病原体进行结合，诱导后续免疫应答的抗体正是它们(严格来说，抗体全部都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不全部是抗体)。没有免疫球蛋白的参与，免疫系统的大部分防御功能就成了空有杀伤力，却几乎不能识别目标的摆设。人体内的免疫球蛋白可以分为五种，其中 IgG 数量最多，临床常说的“打丙球”主要用到的就是它们。

        打丙球这几个字应该不会有医生觉得陌生，适应症实在太广了……

        不过，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎这些赫赫有名的自身免疫病当中却也能看到 IgG 作祟的鬼影。一会是正常免疫反应的排头兵，一会又成了自身免疫疾病的帮凶，IgG 的角色多变与它所结合的抗原关系密切，如果结合的不是入侵病原体，而是针对自身组织的抗原，那后续的免疫反应可就要同室操戈了，而且很多时候被激活的免疫反应还能长期存在，自带干粮干活，不断造成损伤……

        想从源头上根除自身抗原，目前还是极难实现的任务，因此不少科学家就从免疫球蛋白的结构上入手，争取对它们“稍加教导”，不要产生加剧病情的免疫损伤。以 IgG 为例，它在结构上主要分为两部分，Fab 片段决定了抗体结合的抗原种类，Fc 片段则与效应分子或效应细胞结合，承担调节免疫反应的任务。

        从原理上来说，单靠 Fc 片段就足够完成调节免疫应答的任务 [2]。科学家们在结核、登革热、艾滋病等多种感染性疾病中都找到了高度特异性的 Fc 片段[3-4]，但这些片段导致的免疫应答却存在显著差异，有些能控制疾病进展，有些反而助纣为虐增加损伤。

        是敌是友?N297 这个位点可以说是 IgG 的敌我识别器了

        那为什么免疫反应往往只杀敌而不自损呢?关键在 Fc 片段 297 位上的 N - 糖基化位点，如果这个位点挂着的是唾液酸基团，IgG 诱导的免疫反应不仅不会导致自身免疫病，反而还能有效抗击炎症 [5-6]。临床有种手段叫做丙种球蛋白冲击治疗，一次性输注的就是大量携带唾液酸基团的正常 IgG，致病的异常抗体会陷入人民战争的汪洋大海之中，无法导致损伤。

        有研究显示，在类风湿关节炎患者的病变关节当中，IgG 被唾液酸化修饰的比例会显著下降 [7]。然而，找到目标和实现目标可是两回事。如果对致病的异常 IgG 展开无差别清除，势必累及无辜，影响人体正常的免疫功能;而冲击疗法这招也颇有点三板斧的意思，重复使用往往难以奏效，治疗价格也不菲。医生们总不能像 CAR- T 疗法一样把异常的 IgG 收集起来，改造好了再输注回患者体内吧?

        就地转化，即俘即补，这可是淮海战役解放军的绝招

        最好的办法，就是就地转化患者体内的异常免疫球蛋白。一般情况下，唾液酸化修饰是在细胞内蛋白质的合成流程中完成的，但本次论文的通讯作者 Robert Anthony 却在数年前发现，这一过程也能在细胞外依赖一种名为 ST6GAL1 的酶进行 [8]，同时还必须有 B4GALT1 酶介导的半乳糖基团修饰提高转化效率[9]，一切瞬间就明朗了——想治病，就直接模仿这个过程!

        基于这一步步的论证，研究团队专门设计了名为 ST6Fc 和 B4Fc 的两种酶(对应上文的 ST6GAL1 和 B4GALT1 酶)，将它们共同注射到类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的模型小鼠体内，小鼠的症状就明显改善，自身免疫异常导致的炎症被有效控制，效果比注射大剂量的免疫球蛋白还要好!而且由于唾液酸化修饰是一种无毒的过程，即使被修饰的是正常 IgG，也不会带来明显的副作用。

        同时注射 B4Fc 和 ST6Fc 两种酶，可以取得比静脉注射大量丙球更好的治疗效果，但两种酶必须同时使用，缺一不可

        研究团队认为，这种应用体内原有成分，“化敌为友”的手段不仅效果良好，而且起效剂量只有传统大剂量丙球注射治疗的 400 分之一，因此治疗高效的同时还有着出色的性价比，有望推广到自身免疫疾病和各种与炎症有关疾病的治疗上 [10]。

        当然，目前这种全新的治疗策略只能说走完了万里长征的第一步，接下来还需要临床试验来不断探索合理剂量、长期疗效等问题。但正所谓上兵伐谋，“团结一切可以团结的力量”，这可是昨天诞辰的那位伟人的名言啊。如果哪天能有大神让癌细胞也立地成佛……虽然看似遥远，但梦想还是要有的嘛。

        编辑神叨叨

        想想有些风湿病竟然几十年都没有新药获批，奇点糕真是挺替患者难受的，多么漫长而无奈的折磨啊。

        参考资料：

        1.Pagan J D, Kitaoka M, Anthony R M. Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease[J]. Cell, 2017.

        2.Samuelsson A, Towers T L, Ravetch J V. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor[J]. Science, 2001, 291(5503): 484-486.

        3.Wang T T, Sewatanon J, Memoli M J, et al. IgG antibodies to dengue enhanced for FcγRIIIA binding determine disease severity[J]. Science, 2017, 355(6323): 395-398.

        4.Lu L L, Chung A W, Rosebrock T R, et al. A functional role for antibodies in tuberculosis[J]. Cell, 2016, 167(2): 433-443. e14.

        5.Jefferis R. Glycosylation as a strategy to improve antibody-based therapeutics[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 226-234.

        6.Washburn N, Schwab I, Ortiz D, et al. Controlled tetra-Fc sialylation of IVIg results in a drug candidate with consistent enhanced anti-inflammatory activity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(11): E1297-E1306.

        7.Ohmi Y, Ise W, Harazono A, et al. Sialylation converts arthritogenic IgG into inhibitors of collagen-induced arthritis[J]. Nature communications, 2016, 7.

        8.Jones M B, Oswald D M, Joshi S, et al. B-cell–independent sialylation of IgG[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(26): 7207-7212.

        9.Anthony R M, Nimmerjahn F, Ashline D J, et al. Recapitulation of IVIG anti-inflammatory activity with a recombinant IgG Fc[J]. Science, 2008, 320(5874): 373-376.

        10.http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2193