1

        备孕条件——严格遵循or适当放宽?

        首先，总结一下其中提到的系统性红斑狼疮(SLE)妊娠条件主要包括：

        ①维持较小激素剂量(泼尼松<15mg/d)，未用免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤等)或至少已停用6个月以上。

        ②临床上无心、肺、肾、中枢神经系统等重要器官系统的损害，病情稳定6个月至1年以上。

        ③伴有狼疮肾炎(LN)患者肾功能稳定：肌酐≤140umol/L;血压正常;24小时尿蛋白定量控制达标(此处有争议，有学者主张24小时尿蛋白定量应≤0.5g，也有学者主张可放宽至24小时尿蛋白定量≤3g)。

        但是，条件是死的，人却是活的，临床中对于备孕条件是怎么把握的，是严格遵循还是适当放宽?

        例1，患者A，女，30y+，SLE LN，初始治疗为CTX+HCQ+P，CTX累计11g左右停药，停药后未等到可以备孕的时间病情复发，重新CTX+HCQ+P诱导缓解，CTX累计11g左右停药(共累计约22g)，停药后未等到可以备孕的时间再次复发，予MMF+HCQ+P治疗8个月尿蛋白仍3+，补体0.56-0.65g/L。病情未缓解但患者较迫切想妊娠，来诊。

        调整方案为CsA+HCQ+P，24小时尿蛋白控制在500-700mg，尿常规蛋白阴性~2+波动，补体C3在0.6g/L以上。此状态维持半年后，在CsA100mg/D+HCQ 0.4/D+P 10mg/D用药下，同意妊娠。该例妊娠的情况下文会继续介绍。

        在上面提到的两篇文章，笔者同时也强调了，抗dsDNA抗体阴性及补体C3、C4正常不应作为硬性指标，应动态评估(一些患者长期抗dsDNA抗体、补体C3、C4异常，而其他指标完全正常，亦可计划妊娠)。

        例2，患者B，女，起病时25y+，SLE，以188体育平台论坛 溃疡、关节痛、肾损害起病，因对生育功能顾忌，未选用CTX，起始MMF+HCQ+P治疗半年，尿蛋白控制欠佳，更换为CsA+HCQ+P治疗半年，尿蛋白控制仍不理想，来诊。

        查TPMT正常，改方案为AZA+HCQ+P治疗，尿蛋白转阴。但长期低补体血症，补体C3 0.42-0.47g/L，C4 0.06-0.10g/L，临床无症状，其余指标均控制理想，此状态已持续1年。面对这个补体水平，患者自己犹豫了，咨询了许多医生，基本上分为两派意见，一边认为补体太低，妊娠病情活动风险太大，另一边认为临床稳定可妊娠。笔者建议可在以上用药基础上备孕，妊娠期加强监测。目前妊娠12+W。

        以上两个例子，笔者想说的是，对于SLE妊娠的条件把握不可过于教条，对于病情可以控制的LN患者，应尽量把尿蛋白控制得越低越好，余医生的个人经验是最好控制到24小时0.5g以下比较安全。

        但是对于部分病人，以肾病综合征为主要表现，本身尿蛋白控制就很顽固，在其他指标都控制稳定的情况下，单纯尿蛋白增多，那么是可以适当放宽标准的。

        对于补体C3的控制，笔者的经验是如能维持在0.7g/L以上(至少0.6g/L以上)再去妊娠会比较安全，但是对于部分患者，确实无法达到以上条件，此时临床上也会适当放宽，但前提必须是孕期加强监测。

        2

        备孕不给力——免疫治疗及抗凝或可助力

        我们说怀孕这件事情，讲究天时地利人和。有时候历经千辛万苦病情控制OK了，医生也同意可以开始备孕了，结果就是不给力，怀不上，那可尴尬了。此时，或许可以尝试免疫治疗或抗凝治疗，兴许有所助力。

        例3，患者C，女，40y+，SLE 难治性血小板减少症，病情控制的过程就不赘述了，病情控制稳定后尝试备孕，始终不给力没能受孕成功。在P 10mg/D+HCQ 0.4/D控制原发病的基础上，加用CsA 50mg/D+小剂量阿司匹林(LDA) 100mg/D治疗1月后顺利怀孕。

        例4，患者D，女，年近30y，SLE 甲减 不孕，病情控制同样不赘述，查蛋白S活性下降，在P 7.5mg/D+HCQ 0.4/D控制原发病及甲状腺激素替代治疗的基础上，皮下注射低分子肝素(LWMH)4000IU/D治疗1月后顺利怀孕。

        前面的科普提过，2016年12月发表在《Biomed Pharmacother》的一篇综述(Biomed Pharmacother. 2016 Dec;84:1449-1459.)认为，不孕症患者其中一个主要病因是与机体免疫系统对早期胚胎及胎儿不可控制的免疫反应相关的，合适剂量的钙调磷酸酶抑制剂的应用可抑制这种免疫反应，从而提高受孕率并减少复发性流产的发生。

        部分SLE患者不孕或不良妊娠结局，可能与易栓症相关，使用LWMH治疗可能获益。也有部分患者不良妊娠结局与合并抗磷脂综合征(APS)相关，这部分内容在下面会提到;对于另外一部分患者，在排除了合并其他的凝血障碍性疾病后，虽抗磷脂抗体阴性，临床上如有典型症状，按血清阴性APS的思路进行诊治，使用LDA或LWMH治疗，也可能获益。

        3

        孕期初发狼疮——让人猝不及防

        有研究报道(Ann Rheum Dis2016;75(Suppl2): 318.)，SLE合并妊娠的患者中，有28.5%为妊娠期初发狼疮，不良妊娠结局在妊娠期SLE 患者中有较高的发生率，妊娠丢失在新诊断的SLE 患者中发生率明显高于既往诊断的患者。临床中，对于妊娠期初发狼疮，医生也常在是否继续妊娠上有所犹豫。

        例5，患者E，女，年近40y，孕10+W因产检发现血小板减少9*10^9/L，来诊。

        查ANA阳性，dsDNA高滴度，低补体C3血症0.3g/L左右，APS筛查：抗心磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物(LA)、β2GP1均阳性——即我们说的抗磷脂抗体(APL)三阳病例。笔者在《风湿界大咖关于抗磷脂综合征的9点思考》一文中也曾介绍，APL三阳患者风险更高。即予MP40mg/D+HCQ0.4/D+LDA及LWMH治疗，同时丙种球蛋白0.4g/kg.D*3天，血小板逐步回升，低补体血症亦逐渐纠正，2周后血小板可维持在90*10^9/L以上，补体C3在0.7g/L以上。后顺利足月生产，目前仍规律随诊病情控制可，已实现激素零用药。

        这名患者当时比较有争议的是LDA及LWMH用与不用，笔者的态度是，对于APS相关的血小板减少，并不是LDA及LWMH应用的禁忌，当用则用。

        例6，患者F，女，约30y，孕8+W出现颜面双下肢浮肿，检查后确诊SLE LN，虽经积极治疗，24小时尿蛋白仍持续高于3.0g，建议终止妊娠。

        举这两个例子，笔者是想说，对于妊娠初发狼疮，应根据病情给予相应治疗，如治疗反应良好，可继续妊娠，如治疗反应不佳，则出于母体安全考虑，应及时终止妊娠。

        4

        孕期病情活动/复发

        CSTAR的数据表明，妊娠前三个月出现蛋白尿、血小板减少、高血压是SLE妊娠失败的危险因素，SLE活动出现越早妊娠失败发生率越高，三个危险因素任一因素的存在都会使危险性增加30-40%。

        例5其实可以作为妊娠早期血小板减少处理的举例，这里不再重复举例。举一个孕早期大量蛋白尿的例子。

        例6，是的，还是例1这名患者，孕6-7W左右出现尿蛋白增多，尿常规蛋白3+，潜血3+，24小时尿蛋白2.0g左右，补体C3下降0.4g/L左右。考虑孕早期病情复发，CsA加量至150mg/D，P加量至30mg/D，HCQ用量同前，6周后24小时尿蛋白下降至800mg以下，补体C3恢复至0.6g/L。目前约孕30W，24小时尿蛋白维持在500-800mg，2周前复查补体C3为0.84g/L，目前药物减量至CsA 75mg/D+HCQ 0.4/D+P 15mg/D维持。

        如SLE妊娠早期出现尿蛋白、血小板减少、高血压，应果断调整治疗方案，及早控制病情活动，有效的病情控制可提高妊娠成功率。还如上面说的，如经积极治疗仍控制欠理想，则必要时应及时终止妊娠。

        5

        孕期胎停与APS

        例7，患者G，女，年近30y，SLE APS，多次孕20+W不良妊娠史，ACL、LA、β2GP1三阳。HCQ 0.4/D+P 7.5mg/D+LDA+LWMH治疗，足月顺产。

        例7其实没有很特别的，风湿免疫科医生及有经验的妇产科医生遇到反复不良妊娠的患者，都应当知道要进行APS的筛查，也都知道LDA及LWMH应用的必要性。不过，要强调的一点是HCQ的妊娠保护作用，ARD的一项研究(Ann Rheum Dis2016;75(Suppl2): 318.)提示，在多因素分析中，低补体血症、低蛋白血症、APL阳性、抗DNP抗体阳性和高血压是SLE不良妊娠结局独立的危险因素，孕期使用羟氯喹有保护作用。

        研究也表明(ACR/ARHP.2016. Washington DC, USA. (Abstract #2457).)，在无其他基础结缔组织病但APL阳性的患者，孕期使用HCQ同样具有保护作用。2016EULAR的recommendations同样推荐SLE和/或APS患者孕前及孕期应使用HCQ。

        例8，患者H，女，30y，既往有1次孕8W胚胎停育史，此次第二次怀孕，孕7W时超声检查已经可以看到胎心，后来复查，胎心又消失了(根据后面随访及治疗结果，笔者考虑是胎心跳动太弱，无法检测出来)，当地医院建议终止妊娠，来诊。行APS筛查的同时建议当即开始治疗(HCQ+LDA+LWMH)，ACL回报阳性。治疗1周后复查超声胎心恢复。病情控制顺利足月顺产，现宝宝约1周岁。

        以上两个例子均提示我们，遇到反复的异常妊娠，一定要警惕APS，务必到风湿免疫科就诊筛查，如确诊APS给予相应治疗，很大可能可避免不良妊娠结局。

        6

        SLE不良妊娠也需排查APS之外的因素

        APS与SLE的不良妊娠结局有着千丝万缕的关系，但是，风湿免疫科医生一定牢记，并不是所有的SLE不良妊娠都是APS引起的，有时候，APS也不背这个锅。

        例9，患者I，女，年近40y，SLE合并妊娠丢失患者，血清APL抗体全阴，一度怀疑血清阴性 APS 的可能性，尽管如此，始终不敢放松警惕，循着零星指标异常追踪蛛丝马迹，最终诊断合并遗传性低纤维蛋白原血症，该病可引起孕早期妊娠丢失。幸好没放弃，没让血清阴性 APS 背锅。对于该病，定期输注纤维蛋白原有很大可能可以避免妊娠丢失的发生。因该病为凝血障碍性疾病，如按血清阴性APS给予LWMH治疗，则可能带来不良后果。目前孕近20W，规律随访中。

        这个例子给我们的警示是，对于血清阴性但临床典型符合 APS 的患者，笔者的建议是务必首先排除是否合并了其他的凝血障碍性疾病(如笔者举例的遗传性低纤维蛋白原血症)，在排除了可排除的其他凝血障碍性疾病的大前提下，才可以结合临床医生判断考虑按照血清阴性 APS 给予相应的治疗。

        7

        SLE妊娠不可忽视的问题——新生儿狼疮

        所有SLE女性备孕前进行评估时均应完善抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体检测。因为如果母体抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体阳性，则暴露于抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体的胎儿发生先天性完全性心脏传导阻滞或新生儿狼疮的风险增加。

        例10，患者J，女，约30y，SLE 皮肤病变为主，本身病情没有什么好说的，轻型狼疮病情控制理想，妊娠时仅HCQ治疗。不过，该患者SSA/Ro和SSB/La抗体是阳性的。规律随诊至孕22W胎儿UCG提示AV间期达到150ms，I-AVB，隔日再次复查AV间期达到154ms，I-AVB，给予地塞米松7.5mg/D IV*3天后改3.75mg/D口服至孕26W，AV间期恢复至135ms，I-AVB消失，减停地塞米松。后规律随访足月生产，产后监测未发现新生儿心脏问题，出生1月时出现眶周及颜面脱屑样红斑，给予地奈德外用后皮疹消退。

        HCQ是目前研究认为唯一可以对心脏型-新生儿狼疮进行抢先治疗的药物，应在妊娠6周至10周期间开始使用HCQ0.4/D，可降低心脏型-新生儿狼疮的总体风险(Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1827.)。

        对于妊娠期已发生的I-AVB，建议可予地塞米松4mg/D治疗至26周或妊娠结束(Am J Cardiol. 2009;103(8):1102/Circulation. 2008;117(4):485./Circulation. 2009;119(14):1867./Curr Opin Rheumatol. 2009;21(5):478.)。也有学者主张可以使用丙种球蛋白治疗，不过有研究提示，在12-24周间每3周使用IVIG400mg/kg.D治疗，并不能改善临床结局(Arthritis Rheum. 2010;62(4):1138. /Arthritis Rheum. 2010;62(4):1147. )。

        举这个例子的目的，是想提醒，对于SSA/Ro和SSB/La自身抗体检测阳性的女性，在妊娠18周至26周期间应注意宫内监测心脏传导阻滞。此外，新生儿狼疮的发生，与母亲SLE病情严重程度或者并不相关，笔者遇到的两例(例10以及另外一例单纯皮肤型新生儿狼疮病例)，母亲都是SLE病情非常稳定仅以皮肤病变为主的。

        8

        结语

        以上是笔者在临床中遇到的一部分SLE合并妊娠的病例及心得体会，SLE是一组高度异质性的疾病，非妊娠状态下的治疗尚也千差万别非常复杂，而合并妊娠又增添了这种复杂性——这种情况下，基于目前现有的循证医学证据，结合患者的具体情况，在患者参与下共同决策，制订个体化治疗方案，就显得更加重要了。