一、概述

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种原发性系统性小血管炎，主要侵犯小动脉和小静脉，以坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞浸润和结缔组织肉芽肿为主要病理特征，亦称变应性肉芽肿性血管炎。在2012年Chapel Hill血管炎共识会议CSS更名为：嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。其中指出EGPA的定义包括：呼吸道嗜酸性粒细胞肉芽肿性炎症、坏死性小血管炎、血嗜酸性粒细胞增多、哮喘。

二、流行病学

主要累及40-60岁人群，多见于38-54岁，平均诊断年龄48岁；发病率为10.7-13/1000,000，男女发病率无显著差异；无种族易感性。（我们中国无此方面的统计）

三、病因

目前病因未明。其诱发因素包括感染、过敏、药物、易感基因及疫苗接种等。

四、发病机制

首先是由于感染等因素引起HLA-CRB1/04/07阳性或HLA-CRB4阳性易感基因，它把致敏原传递给T淋巴细胞受体后导致IL-10启动因子的上调，可以导致Th1和Th17细胞分泌大量的IL-2、IL-17和IFN-r，从而引起肉芽肿性血管炎；另外，它还可以导致Th2细胞分泌大量的IL-4、IL-5、IL-13,从而活化T淋巴细胞，把这种处理的抗原传递给B淋巴细胞产生ANCA相关性血管炎，这种血管炎的抗体主要是p-ANCA。除此以外还有IgG1和IgG4的增高，也有人认为它是否为IgG4的一个亚型，当然这还需要进一步的证据。同时，由于IL-2和IL-5的增高使cik细胞释放嗜酸性细胞的活化趋化因子后产生嗜酸性细胞的一个效应释放颗粒，产生碱性蛋白和颗粒蛋白，从而导致了嗜酸性细胞浸润的一系列的临床症状。另外还有Treg细胞的降低。

五、临床表现

主要分为ANCA阳性和ANCA阴性两大类。ANCA阳性的主要以血管炎表现为主，表现为外周神经炎、肺出血、肾小球肾炎、紫癜等；ANCA阴性的主要以嗜酸性细胞浸润表现为主，表现为心肌、肺、胃肠道受累，息肉、单神病或者多神经病等。总之，其临床表现为多系统受累，以过敏性鼻炎、哮喘和持续性血嗜酸性粒细胞增多为主。最常见受累器官是肺脏，其次是皮肤，心血管、胃肠道、肾脏和中枢神经系统均可受累。

其中临床病程分为三阶段：前驱症状期（哮喘/过敏性鼻炎，平均病程可达11年）、嗜酸性粒细胞浸润期（主要表现为心肌、肺、胃肠道受累）、血管炎期（小血管炎表现）。

前驱症状期主要表现为哮喘、过敏性鼻炎，以及肉芽肿、中耳炎等；嗜酸性粒细胞浸润期主要表现为肺、心肌、胃肠道等的受累。其中肺受累的主要表现为游走性浸润影、磨玻璃样影，同时做肺泡灌洗会有30%的嗜酸性细胞浸润。另外少数患者会出现肺梗塞；心肌受累50%是导致EGPA患者死亡的最主要原因，临床表现为心包积液、局限性心肌炎、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常等；胃肠道受累临床常表现为：腹痛腹泻、胆囊炎、以及消化道出血，严重者会出现肠穿孔；血管炎期主要表现为神经、肾脏、皮肤等小血管炎表现。其中神经受累可累及周围神经、多/单神经以及中枢神经；肾脏受累约25%，肾小球、肾小管均可累及，其中疾病严重程度不一，多表现为血尿、蛋白尿等；皮肤受累最常见，多表现为紫癜和结节，以及多形红斑、网状青斑、囊泡、无菌性脓疱、瘀点、瘀斑、荨麻疹等，其中丘疹及结节样皮损可进一步进展为皮肤坏死性溃疡。

六、实验室检查

特征性指标为：外周血嗜酸性粒细胞计算大于1.5×109/L，比例大于10%；支气管肺泡灌洗液中嗜酸性细胞比例可达33%；IgE水平升高；ANCA阳性率约为40%，以核周型为主；活动性EGPA嗜酸性细胞活化趋化因子-3水平身高，常大于80%，其诊断活动性EGPA的敏感性达87.5%，特异性达98.6%，同时活动性EGPA血清IgG4水平及IgG4/IgG比例明显增高；病理改变特征为：嗜酸性粒细胞浸润、坏死性血管炎、肉芽肿；尿检可有蛋白和红细胞，可有脓尿或管型。2015年EGPA共识工作小组提出有关辅助检查的推荐：要在全国寻找嗜酸性粒细胞升高的原因，应完善：弓形虫病和艾滋病的血清学检测；曲霉菌特异性IgE和IgG水平检测；痰和/或支气管肺泡灌洗液中寻找曲霉菌；β-类胰蛋白酶和维生素B12水平；外周血涂片寻找增生不良的嗜酸细胞或母细胞；胸部CT；需根据患者特定的临床表现进行其他检查；同时疑似EGPA患者应留取病理活检标本；ANCA检测。

七、诊断

EGPA最常使用的分类诊断标准（1990年ACR提出的CSS的分类标准）：哮喘；外周血嗜酸性粒细胞比例大于10%；副鼻窦炎；放射性肺部浸润；组织学证实嗜酸性粒细胞血管炎；多发性神经炎或多发性神经病。符合以上4条或以上，诊断CSS的敏感性达85%，特异性达99.7%。（附注：1994、2013年的Chapel Hill血管炎共识会议对CSS的分类标准仍延用上述ACR标准；同时指出病理并非诊断EGPA必须，更多依赖临床资料，但需密切随诊及检测）。

八、鉴别诊断

嗜酸性细胞增多，按照病因可分为反应性、继发性、克隆性、特发性，按照病因进行排查，其中高嗜酸性粒细胞增多症系特发性，病因不明，包括嗜酸性肉芽肿、变异性支气管炎，以及肺阴曲菌、寄生虫、淋巴瘤等血液系统的增殖性疾病；另外，慢性嗜酸性细胞肺炎主要是慢性嗜酸细胞增多引起的肺部浸润综合征，上述均需鉴别。

1.高嗜酸性粒细胞增多症：外周血嗜酸性粒细胞高：绝对值大于1.5×109/L；常伴有肝

脾肿大、弥漫性淋巴结肿大，血栓性栓塞以及血小板减少等；无哮喘；ANCA阴性;病理无血管炎及肉芽肿改变；对糖皮质激素反应较差。

2.其他类型ANCA相关性血管炎：外周血嗜酸性粒细胞不增高；组织学无嗜酸性细胞浸润；少有哮喘；较少侵犯心脏；肾功能不全较EGPA多见；皮肤改变较EGPA少；对糖皮质激素反应不如EGPA。

3.慢性嗜酸性细胞肺炎：常见于女性，持续六个月以上的嗜酸性细胞增高，主要浸润分布在肺边缘，一般不累及肺外器官和组织，无坏死性血管炎和肉芽肿。

4.曲霉菌肺部感染：血清IgE增高，痰中可查到病原体，皮肤过敏试验阳性，无坏死性血管炎和肉芽肿。

5.嗜酸性粒细胞白血病：嗜酸性粒细胞增多且有幼稚嗜酸性粒细胞，骨髓中原始细胞大于5%，累及心脏、肺和神经系统，伴进行性贫血和血小板减少。

九、治疗（2015 EGPA共识工作小组提出的治疗推荐）

疾病分层有：局限性（局限在上呼吸道和肺）、早期系统性（无危及生命/脏器受损）、全身性（肾脏受累或累及其他脏器）、重症（肾脏或其他重要脏器功能衰竭）、难治性（对标准治疗方案无反应）。同时指出：①无危及生命和/或器官受累者，可单独使用GC，如3-4月后GC剂量不能减到7.5mg/日或复发，可加免疫抑制剂（C）；②有器官受损（如心脏、胃肠道、CNS、严重周围神经病变、严重眼病、肺泡出血和/或肾小球肾炎）：GC+免疫抑制剂（CTX）诱导缓解（B）；并推荐使用AZA或MTX进行维持治疗（C）；③有器官或生命危险：强的松1mg/Kg/日（推荐等级A）。

十、治疗药物

激素加环磷酰胺为核心，还可以合用甲氨蝶呤、霉酚酸酯、丙球、硫唑嘌呤，以及生物制剂IgE抗体、抗白介素-5抗体、干扰素、CD20单抗等。其中抗白介素-5抗体（美泊利单抗）它能降低嗜酸性粒细胞，减轻哮喘，减少激素用量，IL-5能够调节嗜酸性粒细胞的生长、活化等，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。（推荐级别为2B）；IgE抗体（奥马珠单抗）为人源化的抗IgE单克隆抗体，阻断IgE与效应细胞结合，从而阻断I型变态反应，有效地减轻哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重。

2015年EGPA共识工作小组在治疗方面推荐：血浆置换通常对EGPA无效，可考虑有选择地用于ANCA阳性的快速进展的肾小球肾炎或肺肾综合征患者（推荐级别为D）；利妥昔单抗可考虑有选择地用于ANCA阳性肾脏受累者或难治性EGPA（推荐级别为C）；丙球可考虑用于妊娠期使用GC（或其他免疫抑制剂）治疗中复发且其他治疗耐药的EGPA，药物诱发的低丙种球蛋白血症伴严重/复发性感染，可考虑用丙球。（推荐级别为C）;干扰素a可作为二线或三线治疗（推荐级别为C）;白三烯受体拮抗剂必要时可用于EGPA患者（推荐级别为B）；静脉血栓或肺栓塞应根据血栓性疾病处理指南治疗，对于复发或病情持续者的抗凝治疗是否需延长，暂时不明确（推荐级别为D）;鼓励接种流感和肺炎球菌灭活疫苗，使用免疫抑制剂和/或泼尼松≥20mg/日禁用减毒活疫苗（推荐级别为D）;患者教育（推荐级别为D）；有周围神经受累和运动神经功能障碍，可行理疗（推荐级别为D）；避免吸烟和其他刺激物（推荐级别为D）。

十一、 预后

不治疗，3个月死亡率高达50%；主要死因是心肌炎、心肌梗死；糖皮质激素/免疫抑制剂治疗：1年存活率90%，5年存活率62%,仅有29%的长期存活。（建议免疫抑制剂维持治疗5年以上）。