二.妊娠对SLE患者的影响

SLE病情复发率

近期的报道SLE妊娠时的病情复发率为13%～60%。另一项前瞻性研究则认为SLE患者在妊娠期及产后的病情复发率为65%，显著高于非妊娠SLE患者（42%）。有超过50%的SLE患者在妊娠期间发生病情复发。

普遍观点认为SLE妊娠时病情复发的程度为轻度至中度，主要表现为发热、皮肤损害、轻度的血液系统异常及关节炎。但也有15%—30%的患者会出现严重的肾脏病变，且即使在妊娠结束后肾脏病变仍会继续恶化 。

病情复发的时间报道不一，Cortes-Hernandez等认为SLE倾向于在孕中及产后复发；Georgiou等则报道SLE病情活动更多地发生于孕早期。SLE病情复发可能发生于妊娠的任何阶段甚至产后，这一点对于加强SLE孕妇产前及产后管理意义重大。妊娠前SLE病情复发次数的增加，SLEDAI评分的增高，是预测妊娠过程中疾病活动或者复发的危险因素。造成众多研究结论不一致的原因，是评价SLE病情活动的标准不统一。

Ruiz-Irastorza等在LAI量表基础上改良获得妊娠狼疮活动性（LAI-P）量表，并对其有效性进行论证，LAI-P量表可能作为将来对妊娠SLE病情活动评价的统一标准。造成众多研究结论不一致的另一原因是SLE病情活动的表现与妊娠生理变化难以鉴别：妊娠阶段孕妇体内发生了一系列生理变化，有些变化酷似SLE病情活动的表现，如孕期中出现的血小板减少、蛋白尿、少量关节腔积液以及面部和手掌红斑增多等，因此可能导致过度评价妊娠时的SLE活动性。可能的解决方案或许仍需依靠一个特异性及敏感性均较强的妊娠狼疮活动性评价标准 。

妊娠对狼疮肾炎患者的影响，有关妊娠与狼疮肾炎相互影响的研究较少，主要原因：采用环磷酰胺治疗狼疮肾炎时造成卵巢功能衰竭以及肾功能衰竭患者出现闭经导致狼疮肾炎患者的生育率低于正常人群，具有狼疮肾炎病史的妇女不适合妊娠。狼疮肾炎患者妊娠及产后狼疮肾炎复发率为8%～60%。只要妊娠时患者未处于病情活动期，妊娠并不对已经诊断为狼疮肾炎患者的肾功能产生负面影响，活动性狼疮肾炎组孕妇的疾病活动性明显增加。将肾功能（血清肌酐水平）恶化作为评价狼疮肾炎复发的标准从而避免与妊娠生理性蛋白尿等情况相混淆。

先兆子痫与狼疮肾炎活动的鉴别，先兆子痫由于其在临床表现上与狼疮肾炎活动较为相似，而鉴别这两种情况对于诊断治疗均有较大的意义，先兆子痫与SLE活动的鉴别要点: 补体水平、抗ds-DNA抗体滴度、C1qAb水平、血小板数量、转氨酶水平、尿中红细胞管形、蛋白尿 。

同样令人鼓舞的是，妊娠导致的SLE病情复发在风湿免疫科医师与妇产科医师的共同努力下亦正逐年下降。

三.SLE患者的围妊娠期管理

1、SLE患者的避孕

SLE患者虽然可以任何时间结婚，但妊娠必须是有计划的，且满足允许妊娠条件。对那些不满足允许妊娠条件的患者以及病情处于中、重度活动状态的患者必须采取避孕措施。

避孕的方式：

宫内节育器，是一种安全、高效的避孕手段，适用于仅使用小剂量糖皮质激素，而没有使用其它的免疫抑制剂的患者。

口服避孕药，过去担心口服避孕药会造成病情复发，尤其市狼疮肾炎复发以及血栓形成，因此一直是SLE患者的禁忌。但是一项国际多中心狼疮研究结果显示：口服避孕药可以治疗年轻SLE患者中更多见的卵巢囊肿、治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松，同时还观察到口服避孕药的患者病情复发的次数要比不口服避孕药的患者少。因此认为SLE患者口服避孕药是安全的，但是必须使用以孕激素成分占绝对优势的避孕药物。对于SLE病情不稳定，抗磷脂综合症（APS）患者或者肾病综合症患者、有高凝倾向或者血栓形成病史的患者不能使用口服避孕药。

2.妊娠时机

SLE患者妊娠应选择在病情稳定且无活动性时进行。下列情况下可考虑妊娠：

①经正规治疗，病情稳定至少半年以上（最好在1年以上）；

②尿蛋白定量<0.5g/24h；

③服用糖皮质激素剂量在15mg/d泼尼松相当剂量以下；

④未用免疫抑制制剂或至少已停用半年以上（羟氯喹除外）。

妊娠时机：既要满足上述条件又要达到肾病缓解条件；肾病缓解：

①肾功能稳定，血肌酐( Cr) ≤ 140 μmol/L ，肾小球率过滤( GFR ) >50 mL /min；

②尿沉渣检查无异常，尿蛋白＜0.5g/24h；

③血压正常；

④C3水平正常且持续6个月以上。

3.孕期的随访管理

病情许可在医生指导下怀孕，＜12周每4周1次，12-28周每2周1次，＞28周每1周1次；病情不稳定或/和意外怀孕，首先评估患者是否可继续妊娠，若可继续妊娠（或患者愿望），则每1周1次随访评估患者是否可继续妊娠或应终止妊娠 。

每次随访除评估患者的临床表现外，需行下列实验室检查：血压、血常规、尿常规、肝肾功能、血糖 ESR CRP、补体C3、C4、抗ds-DNA抗体滴度、aPL抗体滴度、胎儿超声心动图监测（一般的要求妊娠后至少每隔两周，尤其在窗口期16至24周）及进行SLEDAI评分。这些指标可检测患者是否出现病情活动，血清补体水平的降低、抗ds-DNA抗体滴度的升高以及CRP的升高还预示胎儿发生早产的危险增加。

4.终止妊娠的时机

病情严重，不论孕周大小，为保证母亲安全，及时终止妊娠。包括出现严重并发症，如心功能衰竭，广泛肺间质病变合并肺功能衰竭，重度妊高征，伴有SLE肾病者尿蛋白＞5g/24h，血清肌酐＞150μmol/L，经积极治疗无好转，病情恶化者免疫学检查，ACL异常及低补体血症影响胎盘功能，各种辅助检查显示胎盘功能下降而胎儿已成熟，胎儿宫内有缺氧表现或出现FGR，经治疗未见好转，妊娠晚期评分7分以上。终止妊娠的方式根据病情及产科指征决定，妊娠合并SLE并非剖宫产的绝对指征。

四.妊娠合并SLE孕期、哺乳期合理用药

理想情况下，SLE患者应在病情完全缓解状态下妊娠。但临床中SLE达到完全缓解且无需用药的状态较少 ，大部分患者在妊娠时仍需接受针对SLE的药物治疗。

临床医生应警惕抗风湿药物潜在的副作用。妊娠生理变化（母体血容量的增加，胎盘对药物的通透性）可能导致药物在体内的动力学特性发生改变，但目前尚无关于药物剂量调整的指南 。此外，药物的致畸性影响也是不容忽视的一个问题。

孕期SLE患者的药物治疗应当根据患者的SLE病情特点以及孕期并发症情况施行个体化治疗。临床医生应在充分权衡利弊后，为病人提供适当的治疗方案。

对于狼疮肾炎患者而言，产前及产后数日使用大剂量（80mg/d）皮质激素治疗可能减少产后狼疮肾炎的复发。

合并有抗磷脂综合征（APS）的SLE妊娠的处理，主要表现为aPLs 阳性, 血栓形成(动脉和静脉) 和/或习惯性流产，高滴度的aPLs及既往妊娠失败是预测SLE患者妊娠失败的良好指标，妊娠期本身就是一种高凝状态，APS女性在决定妊娠前必须了解aPL的水平，还必须评估有无贫血、血小板减少及原发病的活动情况，从而决定是否妊娠 。

抗磷脂抗体阳性但无抗磷脂综合征表现的患者，推荐不予以特殊治疗或给予阿斯匹林100～160mg/d的治疗，直至分娩前停用 。

合并有APS的SLE孕妇的治疗需根据患者的既往病史确定：有流产史而无血栓栓塞的患者推荐使用阿斯匹林100～160mg/d，具有血栓栓塞史的患者推荐使用肝素（15000 U bid）或低分子肝素（60 mg bid），直至分娩前停用 ，小剂量阿斯匹林联合肝素可以提高妊娠成功率（71%-80%），产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6-12周 。

FDA提出了孕期用药的分类标准：A类指经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良影响；B类指动物试验提示有风险而人体观察未见不良反应，或动物试验虽为阴性但缺乏足够的人体观察资料；C类指缺乏人体观察资料，动物试验为阳性或缺如；D类指调查资料或上市后资料表明有胎儿毒性；X类指动物试验，或人体观察，或调查资料，或上市后资料表明对胎儿的毒性明显超过对孕妇的益处。

糖皮质激素类药物（B～C类）

氢化可的松、可的松能够通过胎盘，但胎盘中的11β-脱氢酶能将氢化可的松转化为无活性的可的松。因此在母亲必需激素治疗时，选择强的松、氢化可的松或可的松。

地塞米松、倍他米松能够通过胎盘而不被灭活，母胎之间浓度几乎相等，被FDA列为C类药，仅在胎儿存在需要激素治疗的情况时选用。

激素在孕期的使用是相对安全的，但也存在毒副作用。有报道激素会增加胎儿腭裂的风险，应避免在妊娠前三个月即胎儿硬腭形成期使用大剂量激素（相当于强的松1-2mg/kg/d），强的松5-10mg/d或更大剂量长期维持治疗时会增加妊娠 高血压、水肿、钠储留、羊膜早破、骨质疏松的发病率。以平均每天10mg强的松治疗时，并不增加胎儿宫内发育迟缓及出生缺陷的发病率。分娩应视作中等强度的应激情况，在生产当日，予以50-70mg氢化可的松或10-15mg甲基强的松龙静脉给药，但应在1-2天内减至常量。当感觉这种应激情况更严重或患者病情明显加重时激素用量还可加大 。

强的松、强的松龙随乳汁分泌量少，可用于哺乳期。但当剂量过大，超过强的松20mg每日1-2次时，最好在服药4小时后授乳 。

非甾体抗炎药（NSAIDS）

能抑制前列腺素合成，抑制或减轻宫缩，延长妊娠。因此某些NSAIDS包括吲哚美辛，可用于治疗早产。

尽管多数传统的非甾体抗炎药属于FDA B类药，孕期使用仍需谨慎。曾有NSAIDS如吲哚美辛引起羊水过少的报道。NSAIDS还可抑制血小板聚集，引起胎儿出血及产后出血。NSAIDS不能用于孕7 -9月，因为它们可以促进胎儿动脉导管提前关闭，导致胎儿肺动脉高压。

COX-2抑制剂与其他NSAIDS可能具有相同的副作用，它们被FDA列为C类药。分娩前6－8周，最好是孕32周，停用一切NSAIDS。多数NSAIDS可用于哺乳期，但可致新胎儿生儿黄疸和核黄疸风险增加。在必须使用时，应选择安全性得到广泛认可的药物 。目前缺乏COX-2抑制剂在哺乳期应用的资料。

羟氯喹

通过抑制溶酶体酶活性和阻断抗原提呈过程发挥效应。FDA将其列为C类药。羟氯喹虽然能通过胎盘，但在结缔组织疾病治疗剂量(6.5mg/kg)，并未表现出确切的胎儿毒性。

目前认为，孕期继续服用羟氯喹来控制病情活动是可行的，这可减轻妊娠加重病情的风险。但在妊娠开始时才服用羟氯喹可能并无益处。羟氯喹可随母乳分泌，通过授乳，平均每天每公斤体重婴儿可接受母亲服药剂量的2％，尽管该药在婴儿体内清除缓慢，并且存在潜在的累积效应，目前大多数专家还是一致认为哺乳期使用羟氯喹是相对安全的 。

甲氨喋呤(MTX)

FDA将其列为X类药。MTX可导致多种胎儿畸形，包括颅骨发育异常、四肢畸性、中枢神经发育异常如无脑畸形、脑积水、脑脊髓膜膨出等。在妊娠前三个月使用时，致畸性更为明显。由于MTX在体内组织中分布广，且能在肝中停留116天，大多数专家建议在孕前4个月就停用MTX，同时补充叶酸直至妊娠结束。MTX能随母乳分泌，并且可在婴儿组织中累积，哺乳期禁用。

来氟米特

来氟米特是二氢乳清酸脱氢酶（DIDG）竞争性抑制剂。虽然来氟米特半衰期仅14－15天，但其活性产物参加了大面积的肠肝循环。这很好的解释了来氟米特需停用2年才不能从血中测出。

FDA将其列为X类药。动物试验表明其具有胚胎毒性，孕期禁用希望受孕而已经服用了来氟米特的患者需在孕前检测血药浓度若≥0.02mg/L，应连服11天消胆胺（8g tid）；低于0.02mg/L时，应至少间隔两周复查两次确证；若血药浓度仍不够低，可再次服用消胆胺。并且在消胆胺治疗后，患者应至少经过三个月经周期方能怀孕。若在服用来氟米特的过程中意外受孕，即使发现时马上服用消胆胺，胎儿在器官发生阶段仍会受到药物影响。来氟米特也禁用于哺乳期。

硫唑嘌呤

FDA将其列为D类药。硫唑嘌呤能通过胎盘，但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶，不能将硫唑嘌呤转化为活性产物，因此胎儿应该不受影响。以前一些学者建议在孕32周时减量，以预防新生儿白细胞减少、血小板减少。但目前更关注于亚治疗剂量的使用。一项研究表明，硫唑嘌呤100mg/d对后代并无明确不良影响。因此，若孕妇确实需要硫唑嘌呤控制病情活动，可以谨慎使用。硫唑嘌呤可分泌入乳，哺乳期禁用。

环磷酰胺（CTX）

CTX可导致生育力下降、闭经等。但CTX对卵巢的毒性可能与妇女最初接受静脉用药的年龄有关，31岁以上的妇女闭经的风险更大。卵巢功能减退的风险也随着CTX累积剂量的增加而增加与治疗时间关系不大。FDA将其列为D类药。CTX 导致先天畸性的风险约为20％。它可导致多种畸形，如可引起发育延迟、颅缝早闭、小睑裂、远端肢体缺陷等，应避免在孕期尤其前三月使用。CTX可分泌入乳，哺乳期禁用。

环孢素A

FDA将其列为C类药。环孢素A能通过胎盘，能影响胎盘内皮素-1和NO平衡。据报道移植后接受环孢素A治疗的患者产下的新生儿发育与孕龄相符并且母亲也没有高血压或肾脏损害。

美国国家移植登记处随访了接受环孢素A治疗的女性肾移植患者的后代，观察持续到生育年龄，未发现有明显的健康问题。环孢素A应避免在哺乳期使用，尽管也有报道对婴儿不会产生不良影响。需注意，婴儿通过母乳接受的药物剂量存在很大的个体差异。有报道1例婴儿体内血药浓度达到了治疗剂量，而母乳中的药物浓度却相对较低。

霉酚酸酯（MMF）

FDA将其列为C类药。但有动物试验表明，霉酚酸酯在未引起母体毒性或还在治疗剂量内时就有致畸性。目前的一些病例报道提示孕期应尽量避免使用，并且至少在孕前6个月停用。有趣的是，在42例孕期父亲使用了MMF的婴儿身上，并没有出现畸形。MMF可分泌入乳，哺乳期禁用。

2008年欧洲风湿病学会（EULAR）系统性红斑狼疮专家共识(Ann Rheum Dis 2008;67:195)有关妊娠与狼疮的描述：

羟氯喹安全

泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论

霉酚酸酯、CTX和MTX应避免

总结：SLE合并妊娠的确在妊娠结局方面增加了妊娠风险；妊娠对SLE的病情变也具有一定的负面影响；但SLE不是妊娠的绝对禁忌，SLE患者在病情稳定且趋于缓解时妊娠，同时在产科的严密孕期监测下，配合风湿免疫科的个体化的孕期药物治疗，大部分患者能够获得理想的妊娠结局 。