病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。本病以自身免疫反应、炎症、小血管结构及功能异常、皮肤及内脏纤维化(脏器间质和血管)为特征。临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，除皮肤受累外，它也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)，作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体。本病女性多见，女:男3-7:1，平均年龄30-50岁。

病因

系统性硬化症的确切病因尚不清楚，但是，研究表明其发病可能与遗传、感染、环境因素有关。

1、遗传因素：尽管系统性硬化症不是按经典孟德尔规律遗传，但遗传因素依然是目前为止发现的最大危险因素。其中包括HLA基因(HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQ等)和非HLA基因。

2、感染因素：病毒感染较多见。如巨细胞病毒、EB病毒等均被怀疑与系统性硬化症发病有关。

3、环境因素：包括药物如博来霉素等可诱发纤维化;化学物品：如聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂等也被怀疑可能参与系统性硬化症发病;烟草：与发病无关，与严重性可能有关。

发病机制

1、血管病变：血管内皮细胞损伤和活化，血管损伤和破坏，组织细胞缺氧。

2、免疫失调：包括Th1、 Th2、Th17、B细胞、单核及巨噬细胞、树突状细胞等。

3、纤维化：多种细胞因子及生长因子参与。

系统性硬化症分类

根据皮肤受累的情况不同，系统性硬化症可分为：

1、弥漫性硬皮病：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干。

2、局限性硬皮病：皮肤增厚限于肘(膝)的远端，可累及面部和颈部。

3、无皮肤硬化的硬皮病：临床无皮肤增厚表现。但有特征性的内脏表现和血管及血清学异常。

4、硬皮病重叠综合征：上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和(或)皮肌炎同时出现。

5、CREST综合征：是指钙化、雷诺现象、食管运动障碍、硬指和毛细血管扩张。

临床表现

1、早期症状

系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和肢端、面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。部分病例首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1～2年或与其他症状同时发生。胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)或呼吸系统症状等偶尔也是本病的首发表现。患者起病前可有不规则发热、食欲减退和体重下降等。

2、皮肤

几乎所有病例皮肤硬化都从手开始。手指、手背发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部和颈部受累。患者上胸部和肩部有紧绷感。颈前可出现横向厚条纹，仰头时，患者会感到颈部皮肤紧绷。面部皮肤受累可表现为典型的硬皮病面容，表现为面具脸;口周出现放射性条纹，口唇变薄，鼻端变尖，张口受限。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变可局限在手指(趾)和面部，或向心性扩展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展，有些呈间歇性进展。临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期，水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧感;硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起;萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。

3、骨和关节

由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝和膝处，可觉察到皮革样摩擦感。部分患者可以出现关节炎症，其中一些病例可有侵袭性关节病变。由于长期慢性指(趾)缺血，可发生指(趾)端骨溶解。X线片表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。

4、消化系统

消化道受累为硬皮病最常见的内脏损害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常见，肛门和直肠次之，小肠和结肠较少。

(1) ：张口受限，继发干燥综合征后出现牙周间隙增宽，牙龈萎缩，牙齿脱落。

(2)食管：食管下部扩约肌功能受损可致胸骨后灼热感和反酸。长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下部狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难和吞咽痛。组织病理示食管平滑肌萎缩、黏膜下层和固有层纤维化，黏膜呈不同程度变薄和糜烂。食管的营养血管呈纤维化改变。1/3硬皮病患者可发生Barrett食管，这些患者发生腺癌等并发症的危险性增高。食管功能可用食管测压、钡餐造影和胃镜等方法检查。

(3)小肠：常可引起腹痛、腹泻、体重下降和营养不良。营养不良是由于肠蠕动缓慢，微生物在肠液中过度增长所致，应用四环素等广谱抗生素常能奏效。偶可出现假性肠梗阻。表现为腹痛、腹胀和呕吐。与食管受累相似，纤维化和肌肉萎缩是产生这些症状的主要原因。肠壁黏膜肌层变性，空气进入肠壁黏膜下面之后，可发生肠壁囊样积气征。

(4)大肠： 10%～50%的患者有大肠受累，但临床症状较轻。可发生便秘、下腹胀满、偶有腹泻。如肛门括约肌受累，可出现直肠脱垂和大便失禁。CREST综合征患者可发生胆汁性肝硬化。

5、呼吸系统

肺脏受累普遍存在。主要为咳嗽、进行性呼吸困难、活动耐力下降。肺间质纤维化和肺动脉血管病变可同时存在，但往往是其中一种占主导地位。早期诊断PAH需每年进行常规检查，包括详细询问患者症状、行肺功能检查(每年1次)、超声心动图(每年1次)、NT-proBNP、6分钟步行距离测试等。重度肺纤维化的危险因素包括：(1)发病早，抗Scl-70或抗核仁抗体阳性。(2)病程早期(<18月)出现FVC<75%.(3)FVC>10%/年。(4)活动耐力下降(可能患者自觉不明显，需仔细问诊)。

6、心脏

临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿。临床检查可有室性奔马律、窦性心动过速和充血性心力衰竭，偶可闻及心包摩擦音。超声心动图显示约半数病例有心包肥厚或积液。

7、肾脏

肾脏病变以叶间动脉、弓形动脉及小动脉最为显著，其中最主要的是小叶间动脉。硬皮病肾脏病变临床表现不一，部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害的临床现象;有些在病程中出现肾危象，肾危象的发生率5%-10%，临床表现：急骤进展的恶性高血压(高血压脑病、视网膜病变、急性左心衰、舒张压升高为主)、急进性肾功能衰竭，死亡率高。大剂量糖皮质激素可促发危象，早期病变(尤其dcSSc)避免应用。肾危象的危险因素包括：(1)系统性损害(2)皮损广泛(3)进展快(4)病程前4年(5)男性(6)抗RNA多聚酶Ⅲ抗体阳性(7)服用激素(8)环孢素(9)新发贫血(10)心脏受累(心包积液、心功能衰竭)

化验及相关检查

1、一般实验室检查

血沉可正常或轻度增快。可有轻度贫血、血清白蛋白降低、球蛋白增高。

2、免疫学检测

血清ANA阳性率达90%以上，核型为斑点型和核仁型为主。在CREST综合征患者中，50%～90%抗着丝点抗体阳性，在弥漫性硬皮病中仅10%病例阳性。20%～30%系统性硬化症患者，血清抗Scl-70抗体阳性。约30%病例类风湿类子阳性。还有患者可有抗RNA多聚酶III抗体及抗纤丝蛋白抗体等

3、病理及甲褶微循环检查

硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、表皮突消失、皮肤附属器萎缩;真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T淋巴细胞大量聚集。甲褶毛细血管显微镜检查显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。

4、高分辨CT检查

合并间质性肺病者可发现肺部渗出性病变或纤维化改变或牵张性支气管扩张。

5、肺功能检查

间质性肺病患者可发现患者用力肺活量、肺总量下降，一氧化碳弥散下降。

6、心导管检查

作为肺动脉高压患者的筛查性检查，超声心动可发现肺动脉高压，但确诊方法是进行心导管检查，这是确诊肺动脉高压的惟一金标准。

诊断

根据1980年美国风湿病学会关于本病的诊断标准，凡是具备下列一项主要标准或两项次要标准者，即可诊断为硬皮病，即系统性硬化症。

1、主要标准

近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。

2、次要标准

(1)双侧肺基底部纤维化标准胸片上显示双侧网状的线形或线形结节状阴影，以肺基底部最明显，可呈弥散性磨玻璃影或“蜂窝肺”外观。这些改变不能归因于原发性肺部病变。

(2)手指硬皮病上述皮肤改变仅限于手指。

(3)手指的凹陷性瘢痕或指垫组织消失缺血所致的指尖凹陷或指垫(指肚)组织消失。

2013年ACR/EULAR分类标准如下(采用积分制)

条目	亚条目	权重/得分
双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节（足以诊断的标准）	—	9
手指皮肤硬化（仅计最高分）	手指肿胀	2
	指硬皮病（远指关节延伸至掌指关节，接近指关节）	4
指端损伤	指尖溃疡	2
	指尖凹陷性疤痕	3
毛细血管扩张	—	2
甲襞微血管异常	—	2
肺动脉高压和/或间质性肺病	肺动脉高压	2
	间质性肺病	2
雷诺现象	—	3
SSc相关自身抗体（抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ[亦称抗Scl-70]、抗RNA聚合酶Ⅲ，最高得3分）	抗着丝点抗体	3
	抗拓扑异构酶Ⅰ
	抗RNA聚合酶Ⅲ

注：本分类标准不适用于下列情况：皮肤增厚未累及手指，或者有其他类硬皮病疾病作为病因的更合理解释。各分类项目的最高分累加即为总分，总分≥9分的患者即确诊为系统性硬化症。

治疗

本病尚无特效药物。综合治疗包括：1、一般治疗：避免诱因。2、评估病情：活动性及严重性。3、扩血管、改善血管病变：主要针对机制治疗。4、针对脏器受累：皮肤、肺、肾---针对靶脏器治疗。5、支持治疗。

药物治疗：

1、糖皮质激素：糖皮质激素使用指征：1、低剂量：对早期炎症、水肿、浆膜炎、关节炎及肺受累等有效。2、高剂量：肌炎、心肌炎。3、静脉冲击治疗：活动性ILD。应谨慎使用,如有蛋白尿、高血压或氮质血症慎用。

2、免疫抑制剂：(1)CTX：对于肺间质纤维化的治疗，CTX是唯一有RCT证据的免疫抑制剂，可有效改善患者肺间质病变。(2)青霉胺在原胶原转变成胶原的过程中，需要单胺氧化酶参与聚合和交叉联结。青霉胺能将单胺氧化酶中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解。(3)MTX：欧洲抗风湿联盟推荐的治疗指南针对皮肤硬化的唯一治疗推荐是甲氨蝶呤，试验结果表明，甲氨蝶呤口服或肌肉注射，可改善系统性硬化症相关的皮肤病变进展，因此，推荐用于系统性硬化症的皮肤病变。(4)AZA：可做为SSC的序贯治疗。

3、对症治疗

(1)雷诺现象：勿吸烟，手足避冷保暖。如症状较重，有坏死倾向，可加用内皮素受体拮抗剂波生坦或西地那非。静脉用前列腺素类似物也可缓解雷诺现象，并用于治疗指端溃疡。手指坏疽可考虑交感神经阻断术。

(2)胃肠道受累①质子泵阻滞剂;②胃肠动力药;③抗生素。

(3)硬皮病相关肺动脉高压①一般治疗：氧疗，对右心功能不全的治疗。②钙拮抗剂：应用有限(急性血管舒张试验阳性者)③结合原发病的治疗：糖皮质激素联合免疫抑制治疗。④靶向治疗：内皮素、前列环素类、磷酸二脂酶抑制剂(可联合)⑤心肺移植。

(4)硬皮病相关肺纤维化对于系统性硬化相关间质性肺病，可选用环磷酰胺静脉冲击或每日口服治疗。

(5)硬皮病肾危象首选ACEI。控制血压若ACEI类效果不佳可加用ARB。回顾性研究表明，用中大剂量糖皮质激素(≥15mg/d强的松或者等效剂量的糖皮质激素)可能是硬皮病肾危象的危险因素，因此，对于使用糖皮质激素的系统性硬化症患者，应严密监测血压和肾功能(推荐力度C)。还可进行透析、血浆置换和肾移植。

4、自体造血干细胞移植(ASCT)

自体造血干细胞移植是多种严重自身免疫性疾病挑战性的治疗。研究表明皮肤、肺功能有所改善，心、肺、肾功能保持稳定，可降低长期死亡率，没有心脏受累者疗效更好。

预后

常呈缓慢，结局难以预料，多数患者最终出现内脏病变，如在疾病早期发生心肺或肾损害，则预后不良。CREST综合征患者，病变可长期局限而不发展，预后良好，但合并重度肺动脉高压者可出现猝死。

预后不良因素包括：弥漫性皮肤病变、肺部病变、肾受累、多系统损害、心脏受累、老年发病、贫血等。死亡危险因素包括：与SSC相关：肺纤维化、肺动脉高压、心肌疾病、肾危象、胃肠道相关疾病。

来源：沧州二医院风湿科