抗磷脂抗体

抗磷脂抗体能拮抗磷脂结合蛋白，根据国际分类标准可将其分为抗心磷脂抗体(Anticardiolipin antibody，aCL)、抗β2-糖蛋白I抗体(Anti-beta2-GlycoproteinIantibody，Anti-β2GP-I)、狼疮抗凝物(LupusAnticoagulant，LA)。除此之外，有的抗磷脂抗体由于缺乏标准化测试或临床意义尚不明确，未被列入国际分类标准中，如抗凝血酶原抗体、抗磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇抗体等。

有如下情况应当怀疑APS诊断

1)有一次及以上其它原因所不能解释的动/静脉血栓事件，尤其是年轻患者。

2)有一次及以上的不良妊娠结局，包括孕10周以上自然流产、严重先兆子痫或胎盘功能不良所致的早产，或孕10周以内的多次妊娠丢失。

3)其它原因所不能解释的血小板减少或血凝集试验延长(如:APTT延长)。

其它与APS相关的临床特征包括网状青斑、瓣膜性心脏病、神经科检查发现认知障碍和白质损伤等。对于系统性免疫疾病患者，特别是SLE患者，应该结合患者症状排除其同时患APS的可能。

由于快速血清学试验(RPR)检测梅毒时使用的抗原中含有磷脂，所以当患者梅毒血清学实验呈现假阳性时，可能提示其体内有抗磷脂抗体。然而，对于有静脉血栓的老年患者，和/或有明确血栓形成原因的患者一般不做APL的检测。

诊断评估

对于怀疑患APS的患者，医生会根据病史、体格检查和实验室APL的检测结果进行综合评估。

1)病史：

包括其发生血栓事件的性质和频率、女性患者的妊娠结局和血栓症的危险因素(例如：运动少、服用避孕药和/或有血栓形成的家族史等)。使用肝素也有可能诱发血小板减少，引起肝素诱发的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,简称HIT)的发生。此外，病史中还应当包括SLE的相关症状，如是否存在光敏感、 溃疡、斑片状脱发、雷诺现象等。

2)体格检查：

APS没有特征性临床表现，但仍可能通过体格检查发现皮肤、内脏、中枢神经系统的缺血和坏死等异常征象，如网状青斑、指尖缺血、坏疽、血栓、心脏杂音和提示脑梗的神经系统异常等。

3)抗磷脂抗体的检测：

对疑似APS的患者应进行相应抗体的检测，包括aCL、Anti-β2-GP- I的免疫检测和LA的功能检测。

aCL:

可使用ELISA法检测其IgG或者IgM。

Anti-β2-GP-1:

可使用ELISA法检测其IgG或者IgM。

LA:

初筛试验选用dRVVT和/或APTT。如果dRVVT和/或APTT时间延长，则要行进一步检查：将病人和正常人(对照组)血浆1:1混合后，再行检查，如果试验时间依然延长，说明有某种抑制剂(抗体)存在。

与aCL和Anti-β2-GP-I的IgG/IgM抗体不同，IgA抗体与血栓形成之间是否存在联系仍存在争议。诊断APS时，我们通常不检测IgA，反之如果患者出现IgA阳性，我们也不会将其诊断为APS。但是许多实验室仍将IgA作为常规检测项目之一。

第14届APL国际会议认为，IgA可以用于诊断APS的依据十分薄弱，IgA常会与其它APL相互关联，想要单独研究IgA很困难。但系统性红斑狼疮国际合作临床指南(SLICC)修订的SLE分类标准又认为，aCL和Anti-β2-GP-I的IgA阳性可以作APL阳性的依据之一。

其它抗体，如抗凝血酶原抗体、抗磷酯酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体等，由于缺乏标准化检测方法，临床意义尚不明确。

检验时机

临床怀疑APS诊断时，应先行抗体筛查，并于12周后复查一次。

APL抗体筛查

通常，当出现血栓或者不良妊娠结局时应当进行APL的初查。值得注意的是，大血栓形成和/或抗凝剂的使用可能会影响APTT结果。所以，常规APTT和其它LA筛查试验并不十分准确，需要反复检测提高准确性。相比之下，免疫检测法(ELISA)则不受急性血栓和抗凝药的影响。

APL抗体复查

APL筛查阳性的患者需要进行复查，一般于12周以后进行。ACL， LA试验阳性，可能与感染或者药物使用有关。若患者两次APL检查(间隔≥12周)结果均为阳性，则满足APS的实验室分类标准。对于高度怀疑APS的患者，重复检测抗体是有必要的。

使用抗凝剂的患者

对于使用抗凝剂治疗的患者，推荐检测APL和Anti-β2-GP-I，这两种检测结果不受抗凝剂的影响。对于接受抗凝治疗的患者行LA检测前，应将其具体情况告知医生和实验室人员。不是所有APL阳性结果均有意义，应当结合分型、亚型、滴度、持续时间、阳性结果检测次数这几个方面进行综合分析。

与此同时，在此定义的基础上，若再符合以下一条及以上的情况，则患者的APL有临床显著意义：

1)LA测试阳性(以国际血栓与止血协会指南为基准;

2)aCL IgG或IgM滴度≥40单位;

3)Anti-β2-GP-IIgG或IgM滴度≥40单位。

对于高度怀疑APS诊断的患者来说，以下情况也具有显著的临床意义：

1)aCL 或Anti-β2-GP-IIgG或IgM滴度在20-39之间;

2)aCL或Anti-β2-GP-IIgA阳性。

诊断标准

临床诊断APS时，主要以临床表现为主，分类标准在其次。修订版札幌APS分类标准将APS定义为至少有一条临床标准和至少有一项实验室标准：

A、临床标准:1) 血管栓塞：

包括有影像学依据或血栓栓塞组织学依据的动静脉单发或多发血栓，任何器官或组织的小血管栓塞，浅静脉血栓栓塞除外。2)妊娠并发症：发生在孕10周以后、至少1次的形态正常的胎儿不明原因的死亡，或者由于子痫前期、子痫或胎盘功能不全引起的一次及以上的34周前早产(新生儿形态正常)，或者均发生于10周以前的、原因不明的三次及以上的连续自然流产。

B、实验室标准：

检查至少间隔12周，次数≥2次，符合以下至少一条：

1)aCL的IgG和/或IgM为中高滴度(ELISA法,分别>40GPL/MPL);

2)Anti-β2GP- I的IgG和/或IgM为中高滴度(ELISA法，分别>40GPL/MPL);

3)检测出活动期的LA。

修订版札幌标准也指出，应当注意患者是否有血栓症的其它危险因素，这些危险因素可能对研究和指导治疗有所帮助。患者满足至少一条临床标准和至少一条实验室标准即可根据修订版札幌分类标准确诊APS。

不符合分类标准的患者

部分患有不明原因的血小板减少、心脏瓣膜病、肾血栓微血管病(APL肾病)、或者曾发生过APS相关的临床事件并不符合修订版札幌分类标准，但出现过APL的可疑检查结果。

鉴别诊断

1)其它引起动静脉栓塞的疾病：包括遗传性和获得性血栓形成倾向、解剖性血管阻塞、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肝素引起的血小板减少症、骨髓增值肿瘤等。这些疾病与APS的区别，在于它们的APL实验室检查结果为阴性。

2)其它引起复发性流产的疾病：包括染色体异常、子宫畸形和内分泌异常(如甲状腺功能减退)。与APS的区别在于，这些情况通常不会有血栓形成的风险，APL实验室检查结果也为阴性。

3)其它导致抗磷脂抗体阳性的原因：除了在APS患者中呈现阳性以外，APL也可能出现在部分健康人群(临床意义不明，大多数复查后变为阴性)、有过自身免疫疾病或风湿疾病的人群(如SLE)、曾使用过某些药物(阿莫西林，普萘洛尔，口服避孕药等)或者曾有细菌、病毒或原虫感染的患者中。若某一患者只出现APL抗体阳性，而没有血栓形成事件和妊娠并发症是不足以诊断为APS的，APS的诊断必须与临床相结合。

总结与建议

临床上确诊可疑APS患者时应符合以下条件：

1)有一次及以上其它原因所不能解释的动/静脉血栓事件，年轻患者尤其需警惕。

2)有过一次及以上的不良妊娠结局，包括孕10周后胎死宫内，严重先兆子痫或胎盘功能不良所导致的早产，多次孕10周内发生流产。

3)其它原因所不能解释的血小板减少或者血凝集试验延长(如：APTT延长)。

其它与APS相关的临床特征包括网状青斑，瓣膜性心脏病，神经科检查发现认知缺陷和白质损伤等。对于系统性免疫病患者，特别是SLE患者，应该结合患者症状，排除其患APS的可能。当患者梅毒血清学实验呈现假阳性时，可能提示其体内有抗磷脂抗体。怀疑有APS的患者，应从病史、体格检查和实验室检查三方面进行确诊，通常在临床怀疑APS诊断以后，立即进行初次抗体检查，12周后再复查。

需要检查的项目包括：

1)aCL的IgG或IgM(ELISA法);

2)Anti-β2-GP-I的IgG或者IgM(ELISA法);

3)LA的检测(dRVVT 和/或 APTT或者其它初筛方法)临床中医生应当考虑其它能造成血栓栓塞和/或不良妊娠结局的原因，并行相应检查以明确诊断。但需要注意，APL也可能出现在部分健康人群、有过自身免疫或风湿疾病的人群、曾使用过某些药物或者曾有细菌、病毒或原虫感染的患者中。

专家评语

1)APS中除了抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白抗体、狼疮抗凝物之外，还有很多亚型，目前临床缺乏比较稳定的抗体试剂盒，导致一部分APS患者漏诊;

2)抗体滴度高低，抗体阳性频率和流产风险、血栓风险不成正比，低滴度抗体、偶发抗体阳性同样会对妊娠结局和血栓形成等产生影响;

3)IgA型抗体和血栓的形成可能有一定关系，我们的临床数据显示：aCL-IgA阳性患者孕前子宫动脉阻力明显高于阴性患者。