抗代谢药

　　甲氨蝶呤和硫唑嘌呤是治疗结节病最常用的抗代谢药。甲氨蝶呤最初是在超过50年前报道中作为皮质醇治疗结节病的一种替代药。因为考虑到其对肺和肝脏系统的毒性作用，最初的治疗方案是短期的。随后，报告称用甲氨蝶呤治疗结节病获得客观改善前需超过6个月。Baughman和同事们报告了在治疗急性肺结节病最初6个月后，甲氨蝶呤相比于安慰剂减少了类固醇的使用。

　　在一些病例中，患者在应用甲氨蝶呤治疗期间能完全撤除系统性糖皮质激素。在一项研究中，甲氨蝶呤是肺结节病最常用的二线药物。然而，这个药物的主要担忧与肝毒性作用和肺疾病有关，尽管在结节病中肝毒性作用比开始估计出现的要少。常规的肺功能检查是监测这些副作用的适当方式。甲氨蝶呤的肺毒性作用是另一个潜在担忧，但在潜在毒性作用迹象出现前停止药物，风险则很低。

　　一项meta分析检查与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎相关的肺疾病风险，指出呼吸系统感染(相关风险 [RR] 1.11)和肺炎(RR 7.81 相比于其他治疗)的风险增加。在一项对结节病和深部真菌感染患者的研究中，只有这些单独接受泼尼松或联合甲氨蝶呤的患者发生真菌感染。然而，在研究期间（18个月）用泼尼松和甲氨蝶呤治疗的患者这些感染的发生率仅为1.9%。世界结节病和其他肉芽肿性疾病协会已经公布了结节病中使用甲氨蝶呤的指南，只要适当监测患者，这种药物看起来还是安全的。

　　报告称硫唑嘌呤也是一种有效的结节病治疗药物，尽管通常只应用于小的病例系列。相比于甲氨蝶呤，硫唑嘌呤的副作用更多，导致药物治疗中止。

　　在一篇比较甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治疗结节病结果的回顾性研究中，Vorselaars和同事们发现两种药物有相同的疗效。然而，硫唑嘌呤因副作用被更频繁地中止。感染导致治疗中止，在接受硫唑嘌呤治疗的患者中明显比甲氨蝶呤更多。监测白细胞减少对于接受硫唑嘌呤治疗的患者来说很重要。因为硫嘌呤甲基转移酶对于这种药物的代谢很关键，因此如果患者人群处在硫嘌呤甲基转移酶缺乏的风险中，在治疗开始前检测这种酶的多形性是有意义的。

　　硫唑嘌呤的其他并发症包括恶心、胰腺炎和肝毒性作用。硫唑嘌呤对于肝脏的影响看上去比甲氨蝶呤更少，并且硫唑嘌呤已经成功用于治疗系统性肝结节病。

　　来氟米特被开发作为甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的低毒性替代物。报告称这种药物是一种对肺部和肺外结节病的有效治疗药物。在一项研究中，在糖皮质激素或甲氨蝶呤背景治疗的基础上加用来氟米特治疗，肺功能的改善显著。当与甲氨蝶呤一同用于类风湿性关节炎时药物作用表现为协同作用，来氟米特和甲氨蝶呤联合用于治疗结节病患者是成功的。

　　尽管来氟米特的白细胞减少和肝毒性作用的发生率与甲氨蝶呤相同，但来氟米特的恶心发生率比甲氨蝶呤少。来氟米特很少引起周围性神经病变。来氟米特报道出现过间质性肺炎，尽管间质性肺疾病的比例似乎比甲氨蝶呤少很多。

　　有报道称，吗替麦考酚酯可有效治疗结节病，包括肺结节病，并且治疗慢性眼部炎症比其他抗代谢药更有效。由于甲氨蝶呤和来氟米特经肾脏排泄，这些药物对肾功能不全的患者是禁忌的。一些患者对吗替麦考酚酯联合英夫利昔单抗治疗神经系统结节病有反应。在这种情况下其他抗代谢药如甲氨蝶呤是否比吗替麦考酚酯更差仍然未知。吗替麦考酚酯被开发作为硫唑嘌呤用于实质器官移植后的替代物。

　　这两种药物都能安全用于肾功能不全的患者。在移植人群中，吗替麦考酚酯似乎比硫唑嘌呤毒性作用更少、更为有效。在一项肾移植患者中对比吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤的meta分析中，吗替麦考酚酯引起的白细胞减少和恶心比硫唑嘌呤更少，但这种药物与总的感染、腹泻、腹痛和呕吐的风险增加相关。

　　当选择一种抗代谢药治疗的替代药时，临床医生有四种同样不错的选择----甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和吗替麦考酚酯。表1总结了这四种药物主要的和其他重要的毒性作用。

　　表1

　　不幸的是，抗代谢药的疗效对比是很难的。目前知道的只有一项研究系统地对比了甲氨蝶呤和硫唑嘌呤作为一线抗代谢药。困难之一是一些研究报告的每个器官使用定义标准的反应率，如用力肺活量（FVC）改善超过10%或皮肤病损减少超过50%。然而，其他研究将开始治疗前肺功能衰退率的改变与新治疗后的改变进行对比。每种药物报道的反应率似乎相同。因此，选择哪种药物是基于其潜在的毒性作用和临床医生的偏好。