β-内酰胺类单药疗法与β-内酰胺类-大环内酯类联合疗法治疗中重度社区获得性肺炎的比较：一项随机非劣效性试验

        尼古拉斯 加林等

        意义 对于中重度社区获得性肺炎的经验性治疗，在一种β-内酰胺类的基础上加用一种大环内酯类，是否能带来临床获益，目前仍有争议。

        目的 在中重度社区获得性肺炎(患者)中，检验单用一种β-内酰胺类与一种β-内酰胺类加大环内酯类联合治疗相比的非劣效性。

        设计、机构和参与者 2009年1月13日至2013年1月31日期间，这项开放标签、多中心、非劣效性、随机临床试验在瑞士6家急症治疗医院中进行，纳入580例因中重度社区获得性肺炎住院、免疫功能正常的成人患者。随访期延长至90天。治疗分配对转归评估者设盲。

        干预措施 患者接受一种β-内酰胺类加一种大环内酯类治疗(联合组)，或只用一种β-内酰胺类(单药疗法组)。如果系统检查发现有嗜肺军团菌感染，在单药疗法组，加用一种大环内酯类进行治疗。

        主要转归和检测指标 第7天未达到临床稳定状态(心率<100次/分，收缩压>90mmHg，体温<38.0°C，呼吸频率<24次/分，室内空气下氧饱和度>90%)的患者比例。

        结果治疗7天后，单药疗法组的291例患者中有120例(41.2%)未达到临床稳定状态，相比之下，联合治疗组289例患者中有97例(33.6%，差异为7.6%，P=0.07)。单侧90%可信区间(CI)的上限为13.0%，超过预先定义的、8%的非劣效性范围。感染非典型病原体的患者，或肺炎严重度指数(PSI)分类为Ⅳ级肺炎的患者，接受单药疗法时不太可能达到临床稳定状态[风险比(HR)分别为0.33(95%CI为0.13～0.85)和0.81(95%CI为0.59～1.10)]，在两组中，未感染非典型病原体的患者，或PSI分类为Ⅰ～Ⅲ级肺炎的患者，具有等效转归[HR分别为0.99(95%CI为0.80～1.22)和1.06(95%CI为0.82～1.36)]。单药疗法组的30天再入院病例更多(7.9%对3.1%，P=0.01)。两组在死亡率、重症监护单元入住率、并发症、住院时长以及90天内的肺炎复发率方面均没有差异。

        结论和相关性 在因中重度社区获得性肺炎住院的患者中，我们未发现β-内酰胺类单药疗法的非劣效性。感染非典型病原体的患者，或PSI分类为Ⅳ级肺炎的患者，接受单药疗法时达到临床稳定状态的时间延迟。

        JAMA Intern Med2014;174(12)：1894-1901.doi:10.1001/jamainternmed.2014.4887

        无论是社区获得性肺炎(CAP)还是医院获得性肺炎，肺炎仍然是发生并发症和死亡的一个重要原因。尽管许多微生物病原体有可能引起肺炎，但最常遇到的是肺炎双球菌和非典型(微)生物(诸如肺炎支原体或军团菌)，有时可见金黄色葡萄球菌以及某些革兰阴性杆菌。随着诊断性试验可用性和精密度的增加，在同一例患者中识别出多种病原体的现象越来越常见。

        临床医师在选择抗生素疗法时，很少知道病原学的病原体。在门诊条件下，不了解正确的病原体通常并不太重要，因为多数抗微生物制剂可以为可能的病原体提供足够的抗菌范围，而且总死亡率通常低于1%。对于住院患者，(这样做的)风险较高，因为死亡危险高(报告结果从4%～23%不等)1，而且与门诊相比，遇见的病原体种类更为多样化。许多国家的循证指南已准备在选择初始抗生素方面为医师提供帮助，而遵循适合当地环境的指南，可以改善患者的转归2，3。

        尽管肺炎的治疗选择有所改善，CAP的最佳经验性疗法仍不明确。特别是以下两个问题在过去10年内引起了许多争议：两种抗生素(联用)是否优于一种?某种大环内酯类是否应成为两者之一?大量文献(几乎所有的回顾性文献)提示，抗生素联合疗法与较好的转归相关，特别是与较低的死亡率相关，尤其是在有严重疾病的患者中。此外，大环内酯类抗生素通常被认为是联合治疗方案的关键组成部分。单药疗法的支持者认为，由于多数CAP的研究是回顾性的，因而尚无明确的确定机制来解释联合疗法的益处。

        两项有关大环内酯类联合疗法治疗CAP的荟萃分析得出了不同的结论4，5。阿萨季(Asadi)等4发现，与不包括大环内酯类的方案相比，一种基于大环内酯类的 方 案 使 得 患 者 死 亡 率 显 著 降 低。然而，这种有益作用并没有包括接受与指南一致方案治疗的患者，或者参与随机临床试验(RCTs)的患者。

        纳入了 16 项研究的第二项荟萃分析，涉及近43000例CAP患者，对比较β-内酰胺类单药疗法与β-内酰胺类抗生素加一种大环内酯类抗生素联合治疗的研究进行了评估。与单药疗法相比，联合治疗显著降低了死亡率[校正后的比值比为0.67，95%可信区间(CI)为0.61～0.73，P<0.001]5。在所分析的16项研究中，4项为前瞻性研究，但不是RCTs，12项为回顾性研究。作者总结到，需要进行合理设计的、比较β-内酰胺类/大环内酯类双联疗法与β-内酰胺类单药疗法的RCT。

        在缺少一项有足够效力检测死亡率差异的RCT情况下，总会有一些疑问和争论，但现有证据的权重明确提示，基于大环内酯类的联合抗生素疗法，能在死亡率方面带来显著获益。对于解释大环内酯类的治疗益处，有人提出其机制包括覆盖了非典型(微)生物(作为唯一或协同病原体)，具有强化/协同抗菌作用，或免疫调节作用，这些机制得到了大量、有关健康和疾病状态方面数据的支持。一些证据提示，对非典型(微)生物的覆盖并非较好转归的原因，因为在一项研究中，氟喹诺酮类和四环素类与较好的转归不相关6，尽管这一子集中的患者数很少。

        在一项发表于《美国医学会杂志·内科学》、纳入580例CAP住院患者的多中心RCT中，研究者比较了β-内酰胺类单药疗法与大环内酯类/β-内酰胺类治疗中重度CAP的效果7。主要转归为第7天未达到临床稳定状态的患者比例。该研究使用一种非劣效性设计，治疗组为单用一种β-内酰胺类(头孢呋辛，1.5 g，1天3次，静脉给药)，或阿莫西林与克拉维酸(1.2 g，1天4次，静脉给药)，或一种β-内酰 胺 类 加 大 环 内 酯 类(克 拉 霉 素，500mg，1天2次，静脉给药或口服)8。如果军团菌的尿抗原检测呈阳性，则给被随机分至单药疗法组的患者加用一种大环内酯类。作者未能证实单药疗法在主要转归指标(即第7天未达到临床稳定状态的患者比例)方面的非劣效性，提示联合应用一种大环内酯类和β-内酰胺类有益处。大环内酯类组的再入院率也显著较低。(该研究)与回顾性研究一致，大环内酯 类 的 益 处 见 于 有 更 严 重 疾 病 的 患 者中，疾病严重度的判定采用预测规则和严重度评分[例如，肺炎严重指数(PSI)分类为Ⅳ级或CURB-65评分≥2分(意识错乱、尿素水平、呼吸频率、血压和年龄≥65岁]。

        尽管加林等7报告的结果支持β-内酰胺类/大环内酯类疗法，但该研究并未能使争议终止。该研究重要的局限性包括缺乏设盲，纳入了PSI分类为Ⅰ级和Ⅱ级的患者。最重要的是，在观察性研究中，大环内酯类联合疗法压倒性的获益是死亡率的下降。在加林等7的研究中，住院患者死亡率仅为2.6%6，而且提示研究人群中没有包括足够数量、有可能观察到最大获益的患者。对于北美地区的临床医师，一个关键性问题是，作为CAP的经验性疗法，呼吸(系统疾病时使用)氟喹诺酮类是否与β-内酰胺类/大环内酯类一样好。虽然某些国家(如英国)推荐了β-内酰胺类单药疗法，但当前美国感染性疾病学会-美国胸科学会指南9并没有推荐该疗法。

        加林及其同事7的研究与支持采用β-内酰胺类/大环内酯类联合疗法治疗中到重度CAP住院患者的证据一致。未来阐述该问题的RCTs应该是盲法的;应只纳入那些住院、且PSI分类≥Ⅲ级的患者;以及要有足够的样本量，以便评估全因死亡率、短期(15天)死亡率和药物不良 反 应。在 理 想 情 况 下，任 何 这 样 的RCT还应对呼吸(系统疾病时使用)氟喹诺酮类单药疗法与β-内酰胺类/大环内酯类联合疗法进行比较。

        [JAMA2015Vol314(4)：396-397]

        (吴峰 译)

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