重症哮喘现新曙光

        美泊利单抗(mepolizumab)是一种人白细胞介素(IL)-5特异性抗体，可通过与嗜酸性粒细胞表面IL-5受体复合物的A链结合来阻断IL-5的作用，选择性抑制嗜酸性粒细胞炎症，减少痰液和血液中嗜酸性粒细胞的数量，从而减少重症哮喘的急性加重和全身糖皮质激素的治疗用量。

        2014年有2篇采用美泊利单抗治疗重症嗜酸性粒细胞增多型哮喘的文章发表于《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)。

        首先，来自奥尔特加(Hector G.Ortega)博士等的研究表明，静脉和皮下注射美泊利单抗均可显著减少重症哮喘患者的急性发作频率，有助于控制哮喘症状。

        另外一项SIRIUS研究[美泊利单抗降低激素用量研究(Steroid Reduction with Mepolizumab Study)]来自荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心的贝尔(Elisabeth H.Bel)博士等，旨在明确美泊利单抗的使用能否减少嗜酸性粒细胞型重症哮喘患者的口服激素用量。结果表明，美泊利单抗能够显著减少激素用量，美泊利单抗组激素使用量下降的可能性为安慰剂组的2.39倍(P=0.008)。

        ■点评

        在《新英格兰医学杂志》发表的同期述评[NEngl JMed.2014，371(13)：1249]中指出，上述两项研究均验证了美泊利单抗治疗嗜酸性粒细胞型重症哮喘的疗效，并证实了大部分患者至少短期应用此药物是安全的。这两项研究均有重要的临床意义：首先，表明了采用更低剂量(100mg)的美泊利单抗进行皮下注射也能得到较好的疗效;其次，发现使用高剂量吸入激素(ICS)治疗后血嗜酸性粒细胞>300个/微升的哮喘患者更适合接受美泊利单抗治疗。抗IL-5为治疗嗜酸性粒细胞型重症哮喘带来了曙光，无论患者是否存在特异体质，我们都有理由对采用了大剂量的全身激素治疗后血或痰内嗜酸性粒细胞仍增高的重症哮喘患者进行抗IL-5治疗。

        骨髓来源的抑制性细胞：治疗潜在新方向

        近来研究发现，骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)在哮喘发病过程中起着重要的调节作用。MDSC为骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。

        中国科学院上海营养科学研究所余鹰博士团队发表在《变态反应与临床免疫学杂志》(J Allergy Clin Immunol)的一项研究中，试图观察在环氧合酶-1(COX-1)缺失或阿司匹林诱发的气道高反应性小鼠模型中MDSC的募集及其致病机制。

        结果显示，多核骨髓来源的抑制性细胞(PMN-MDSC)在肺组织中的募集与抗原刺激诱发的气道炎症呈负相关。阿司匹林治疗及COX-1基因敲除的小鼠肺部和免疫器官中的PMN-MDSC募集均显著下降，并伴随Th2细胞型气道反应性增加。PMN-MDSC对Th2细胞的抑制功能在COX-1基因敲除或抑制时明显受损。COX-1来源的前列腺素通过前列腺素E受体2与4(EP2与EP4)促进了PMN-MDSC在骨髓的产生，刺激EP4分泌可缓解由过敏引起的COX-1基因敲除小鼠的气道高反应性。同时，与对阿司匹林耐受的哮喘患者相比，PMN-MDSC的免疫抑制功能在阿司匹林不耐受患者中下降明显。

        ■点评

        大量研究表明，MDSC在肿瘤、感染等多种疾病中具有负向调控免疫应答的功能，可能成为疾病治疗的新靶点。在本项研究中，PMN-MDSC功能在抗原刺激的COX-1基因敲除小鼠和阿司匹林不耐受的患者中均下降。因此，PMN-MDSC的激活可能对哮喘治疗有益。当然，MDSC在气道炎症性疾病中治疗前景仍需进一步的研究验证。

       外源性IL-17缓解过敏性气道炎症

        2014年9月，《美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志》(Am J Respir Cell MolBiol)在线发表了沈华浩教授团队的研究“IL-17抑制骨髓嗜酸性粒细胞分化缓解过敏性气道炎症”。该研究以动物实验为基础，首次报道了IL-17A对骨髓嗜酸性粒细胞分化的抑制，从而进一步减少气道周围嗜酸性粒细胞的募集，达到缓解气道炎症的目的。

        这一研究结果表明，外源性IL-17A可能通过抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的分化，从而在过敏性气道炎症中发挥一定的保护作用。

        ■点评

        哮喘发病过程中，外周血以及炎症部位募集的嗜酸性粒细胞发挥了重要的病理作用。目前，从骨髓干细胞分化水平探讨哮喘发病机制尚未引起广泛关注。此研究指出，给予哮喘模型小鼠气道局部外源性IL-17A之后，骨髓中嗜酸性粒细胞明显减少，同时与其分化相关的转录因子表达水平下降。更有意义的是，骨髓粒细胞相关祖细胞(GMP)及嗜酸性粒细胞祖细胞(EOP)数量显著减少，嗜酸性粒细胞分化相关转录因子表达下降。因此，该研究提示，通过抑制骨髓嗜酸性粒细胞的分化可能成为靶向治疗过敏性哮喘的一个新的分子靶点。

        大气污染和哮喘，相关关系尚需进一步研究

        近几十年来的研究证实，室外空气污染可以引起哮喘的急性加重。空气中引起哮喘急性加重的污染物主要有以下几种。

        细颗粒物物((PM)在PM的主要成分中，过渡金属、多环芳香烃和氧自由基等可以引起氧化应激和哮喘的相关表型，真菌孢子和花粉等免疫底物与哮喘症状的急性加重有关。单纯的PM暴露或PM与过敏原致敏联合暴露均可以导致氧化应激、气道高反应性和气道重构。短期的PM暴露可以引起潜在的儿童和成人患者的哮喘症状。长期的PM暴露，与哮喘症状的控制不佳和肺功能降低有关。

        总之，大量证据证实，周围环境正常水平的PM可引起哮喘急性加重，甚至有证据表明PM是哮喘新增病例的诱因之一。

        交通相关空气污染(traffic related air pollution，TRAP)TRAP是一种由燃烧及非燃烧来源(公路尘埃、轮胎磨损及刹车磨损等)、初级污染物等释放衍生的复杂PM，其浓度随与公路的垂直距离增加而快速降低。在距公路300~500m的区域，TRAP对人体健康影响的相关性最大。大量证据表明，TRAP可以引起哮喘的急性加重，导致哮喘发作，并可能与哮喘新增病例的发展有关。

        臭氧、二氧化氮及二氧化硫等气体污染物臭氧是强氧化剂，二氧化氮为相对较弱的氧化剂，而二氧化硫则为还原剂，可通过有别于臭氧和二氧化氮的机制诱发哮喘症状。

        臭氧暴露会导致气道炎症、气道高反应性及肺功能下降，已有证据表明，短期臭氧暴露可引起哮喘急性加重，长期暴露可能诱发儿童哮喘首次发作。周围环境正常水平的二氧化氮浓度暴露仅能诱导微弱的肺部炎症，二氧化硫可引起显著的支气管炎，特别是成年哮喘患者。

        ■点评

        虽然在过去5内年开展了许多关于空气污染与哮喘关系的研究，但是我们在这一方面的还知之甚少，其中最主要的不足之处在于对空气污染物导致哮喘发作的机制还知之甚少，基因与环境的相互作用将是未来研究的焦点。