肺炎是最常见的呼吸系统感染性疾病，其中社区获得性肺炎（CAP）在普通人群中的年发病率为2‰～12‰。大多数CAP患者均能在门诊获得治愈，约20%的CAP患者须住院治疗且死亡率达10%～25%，其中入住重症监护病房（ICU）者死亡率更高（有统计显示超过50%）。

　　令人困惑的是，随着青霉素及随后许多高效广谱抗生素的应用，CAP的死亡率并未显著下降。随时间推移，人们逐渐认识到虽然抗生素可以控制感染和细菌扩散，然而迅速爆发的全身炎症反应却可能是导致CAP患者器官功能衰竭和死亡的主要原因。由此，人们对CAP的治疗研究逐渐转向了非抗生素的辅助措施。

CAP时宿主的炎症反应机制

　　肺部感染时，循环促炎细胞因子和内分泌系统可发生复杂的相互作用。促炎细胞因子应答的特点是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）随着白介素（IL）-1β和IL-6的上升而短时急剧升高。随后抗炎细胞因子IL-10（其可抑制巨噬细胞和中性粒细胞产生）上升，开始抗炎应答以防止出现炎症反应失控。这表明，细胞因子反应之间需要取得微妙的平衡。

　　对于肺炎患者，由于入院时炎症反应已经被激发，因此这种细胞因子应答的层次并不明显。大多数患者的细胞因子可以起到控制和消除原发感染的作用，部分患者的细胞因子被广泛激活，导致器官功能障碍，出现严重脓毒症和脓毒性休克的特征表现。与生存者相比，CAP死亡患者的炎症细胞因子水平会长时期持续保持较高的水平。

　　当发生过度炎性反应时，血浆促炎细胞因子IL-6和TNF-α激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴 ，刺激肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）产生。细胞因子信号也会通过迷走神经传入纤维激活HPA轴。在CAP时，HPA轴功能障碍与患者病情恶化明显相关。

　　此外，很多复杂的机制亦都促使糖皮质激素传递的减少，在严重感染时这种激素的传递同样也被抑制。另外，部分患者（尤其是在发生弥漫性血管内凝血时）可能发生肾上腺的器质性损害，导致肾上腺皮质激素合成减少。

CAP时肾上腺皮质功能的变化

　　糖皮质激素是炎症最重要的生理抑制剂，其作用机制是，进入胞质内与糖皮质激素受体-热休克蛋白（GR-Hsp）结合并与Hsp分离，激素与其受体的复合物进入细胞核与靶基因启动子序列关闭编码促炎细胞因子的基因，开启编码抗炎细胞因子的基因，产生抗炎作用（下图）。

　　科尔迪茨（Kolditz）等研究发现，肾上腺功能与CAP患者的预后具相关性，而血清皮质醇的诊断准确率与肺炎严重度指数（PSI）评分相当。

　　莎卢（Salluh）等研究显示，2/3的重症CAP患者存在肾上腺皮质功能不全；基线皮质醇水平与疾病严重程度评分正相关（P＜0.05），死亡者的皮质醇水平显著高于生存者。Salluh等随后进行的一项荟萃分析表明，重症CAP患者皮质醇水平升高则死亡率相应增加，提示皮质醇水平可作为判断此类患者预后的一项指标。

　　戈托（Gotoh）等研究发现，CAP患者的血清皮质醇和血清ACTH水平与其肺炎患者预后研究小组（PORT）评分、院内死亡率和住院时间长短相关。研究者认为，肾上腺功能可作为预测CAP严重程度的重要指标。

　　克里斯特-克雷恩（Christ-Crain）等也研究发现，皮质醇浓度可以预测CAP的严重程度及预后，其对疾病预后判断的准确性相当于PSI评分，高于其他实验室测定参数，但游离皮质醇与总皮质醇之间无明显差异。

　　由上可见，对有潜在肾上腺皮质功能不全的重症CAP患者，使用糖皮质激素进行辅助治疗可能使之获益。

糖皮质激素在治疗CAP中的作用存争议

　　有关疗效

　　支持有效 1956年，瓦格纳（Wagner）报告，在应用青霉素治疗肺炎链球菌性肺炎的同时，给予氢化可的松80 mg/d口服可获得较好效果。

　　孔法洛涅里（Confalonieri）通过随机对照研究（RCT）证明，低剂量氢化可的松7天疗程可显著减少重症CAP患者的机械通气时间、住院时间和死亡率。虽然并没有测定这些患者的肾上腺功能，但仍提示生理剂量糖皮质激素可能对严重CAP有益。

　　加西亚-维达尔（Garcia-Vidal）等对重症CAP患者应用全身糖皮质激素的调查发现，全身应用糖皮质激素降低重症肺炎患者死亡率；接受糖皮质激素治疗的重症CAP患者平均查尔森（Charlson）评分、ICU入住率、单药治疗疗效、病原学、PSI评分、低血压等情况都比未接受糖皮质激素治疗者更好。

　　安纳尼（Annane）对相关文献进行系统分析后发现，糖皮质激素可减少CAP相关危重疾病的发生。

　　西姆珀斯（Siempos）对CAP辅助治疗进行了荟萃分析，分析纳入了3项RCT中所有导致死亡的相关数据。结果发现，应用了糖皮质激素的重症CAP患者的死亡率低于安慰剂组。提示重症CAP患者接受糖皮质激素治疗可能会带来生存获益。

　　最近一项关于糖皮质激素对CAP病程影响的RCT显示，对接受常规抗感染治疗的中重度CAP患者，与同时给予安慰剂治疗相比，同时给予甲泼尼龙可更好改善动脉氧分压/吸入氧浓度（PO2/FiO2）之比，使体温更快下降，7天后的X线炎症吸收更明显，患病时间更短；在须机械通气治疗的6例患者中，仅1例属于甲泼尼龙组；在甲泼尼龙治疗24小时后，IL-6和C反应蛋白水平即显著下降。

　　萨宾（Sabine）等采用地塞米松（每天5 mg，共4天）治疗CAP的研究表明，虽然地塞米松组中PSI评分为4～5分者多于安慰剂组（52%对42%），但前者的中位住院天数短于后者（6.5天对7.5天）；虽然地塞米松组的高血糖发生率较多（44%对23%），但两组患者的住院死亡率和严重不良反应并无明显差异。

　　不支持有效 斯尼尔达斯（Snijders）进行的一项随机双盲试验显示，与安慰剂相比，接受泼尼松龙（40 mg/d×7）治疗的CAP患者的7天和30天临床治愈率均无显著差异（P=0.38和P=0.08），其中对重症患者进行的亚组分析亦未发现显著差异；但泼尼松龙组患者入院72小时后的治疗失败率显著较高（19.2%对6.4%；P=0.04）。由此，研究者认为，泼尼松龙（40 mg/d×7）治疗非但不能改善CAP住院患者预后，且会增加后期治疗失败率，不应被推荐作为CAP的常规辅助治疗。

　　Salluh对4项有关糖皮质激素治疗CAP的研究（3项RCT和1项回顾性研究）进行了分析，其中2项研究显示，使用糖皮质激素短期治疗不增加生存获益，但持续至少7天以上可增加生存率；在这些研究中，未发现糖皮质激素导致不良后果或损害的证据。但由于样本量较小，以及患者入选标准、治疗方案和试验设计的不同，作者认为，根据现有证据不能将糖皮质激素作为须住院的重症CAP患者标准治疗的一部分；但在接受了抗生素治疗的严重感染患者中，给予糖皮质激素是安全的。

　　有关不良反应

　　理论上讲，使用糖皮质激素可能增加消化道出血、肌无力、代谢紊乱、医院感染和诱发病毒感染的风险。

　　但一项对20项随机对照试验进行的系统分析显示，糖皮质激素治疗组患者上述严重不良反应发生率并不高于安慰剂组，但前者有更高的高血糖和高钠血症发生率。

　　■ 小结

　　应用糖皮质激素治疗CAP尚存争议。因重症肺炎可能存在潜在的肾上腺皮质功能不全，笔者认为，中低剂量糖皮质激素用于有高死亡风险的重症CAP患者（即在接受了适当抗生素治疗后，仍出现休克、呼吸衰竭或其他器官进行性功能障碍的患者），可能会获益。

　　但在临床工作中必须谨慎选择患者，并注意可能出现的并发症。关于糖皮质激素的剂型和疗程，目前多主张应用对HPA轴影响较小的氢化可的松或泼尼松龙治疗7天左右，但新近有研究显示地塞米松（5 mg/d×4）也可取得较好的短期疗效。

　　(解放军四一一医院呼吸科 李奕 第二军医大学附属长海医院呼吸科 黄怡)