全台湾地区监测研究显示，包括氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌青霉素类、抗铜绿假单胞菌头孢菌素和碳青霉烯类在内的抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性≥70%。单环内酰胺类抗生素氨曲南与抗铜绿假单胞菌头孢菌素的活性相似，但由于氨曲南相对缺乏抗革兰阳性菌和厌氧菌活性，因此其并非首选药物。喹诺酮类中的环丙沙星和左氧氟沙星被视为抗铜绿假单胞菌药物。

　　耐药流行病学与耐药机制

　　铜绿假单胞菌的抗菌药物耐药情况日益增多。

　　重症监护病房（ICU）内插管患者可在启用抗铜绿假单胞菌抗生素后10天内感染多耐药（MDR）铜绿假单胞菌。交叉耐药较为常见。铜绿假单胞菌作为导致院内获得性肺炎（HAP）的MDR革兰阴性杆菌的缩影浮现于世。

　　铜绿假单胞菌至少具有五种诱导抗生素耐药（天然耐药）的机制。此外，铜绿假单胞菌还具有获得编码抗生素耐药基因的能力（获得性耐药）。其中，产生β内酰胺酶、丧失外膜蛋白以及上调流出泵三种耐药机制占据主导地位。旋转酶突变和钝化酶分别是氟喹酮类和氨基糖苷类的特异耐药机制。这些机制可同时出现，从而导致MDR。

　　药代动力学、药效学考量

　　氨基糖苷类为浓度依赖性抗生素，当浓度超过其10倍最小抑菌浓度（MIC）时，此类抗生素可有效根除靶向细菌。

　　β内酰胺类药物为时间依赖性抗生素，持续输注可使其超过靶向细菌MIC的时间最大化。

　　至少有7项研究对持续和间断应用β内酰胺类的临床效果进行了对比，其中5项研究涉及铜绿假单胞菌肺炎患者。研究发现，在实现药效学目标方面，持续输注优于间断用药。因此，使用抗铜绿假单胞菌β内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌肺炎时应重点考虑采用持续输注。

　　此外，多粘菌素类亦显示出浓度依赖性抗菌活性。

　　抗生素治疗及持续时间

　　在被纳入评估的17项研究中，铜绿假单胞菌作为肺炎致病菌的比率介于14.4%~100%之间。其中的10项研究显示，及时的经验性抗生素治疗可以显著降低住院肺炎患者的死亡率。

　　一项涉及51例呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的前瞻性随机双盲试验对抗生素治疗最佳持续时间进行了评估（8天对15天）。结果显示，与抗生素使用8天的患者相比，使用15天患者的住院时间和死亡率基本相似，复发率显著降低，但MDR病原菌的出现率显著升高。

　　如果可疑铜绿假单胞菌感染病情在3天之内达到临床稳定，建议治疗8天。如果铜绿假单胞菌对初始经验性抗生素治疗耐药或患者病情复杂，15天疗程或更为合适。

　　抗生素联合治疗与单药治疗对比

　　体外研究显示，就联合治疗而言，氨基糖苷类与抗铜绿假单胞菌青霉素类最可能出现协同作用，其次为头孢菌素和碳青霉烯类。氟喹酮类与β内酰胺类或氨基糖苷类联合使用的作用为相加或无相关。

　　肺炎动物模型研究显示，联合治疗可显著降低死亡率或具有该趋势。头孢他啶联合克拉霉素优于头孢他啶或克拉霉素单药治疗。与β内酰胺类单药治疗相比，头孢磺啶联合妥布霉素可降低死亡率。

　　联合治疗能够增大抗菌谱、起到协同作用、减少抗菌药物耐药以及最小化二重感染。然而，联合治疗所示的转归改善并未明确。数项荟萃分析显示，在发热性中性粒细胞减少症、革兰阴性菌血症和脓毒症患者中，联合治疗并无生存获益。但需要重点指出的是，上述荟萃分析结果未单独指向铜绿假单胞菌。

　　对5项铜绿假单胞菌评估研究所做的荟萃分析显示，与单药治疗相比，接受联合治疗的患者死亡率显著降低。但其中4项研究以氨基糖苷类作为单药治疗，可能被认为是铜绿假单胞菌菌血症治疗不足。

　　推荐以一种抗铜绿假单胞菌β内酰胺类作为可疑铜绿假单胞菌肺炎的主要抗生素，可合用一种氨基糖苷类治疗3~5天。一旦呼吸道分泌物培养证实铜绿假单胞菌的存在，则根据体外药敏结果调整治疗，可停用氨基糖苷类。不推荐联合应用两种β内酰胺类。

　　多粘菌素治疗

　　MDR铜绿假单胞菌的出现使多粘菌素重获关注。数项ICU肺炎研究已证实其有效性。体外和动物模型研究显示，多粘菌素联合利福平或碳青霉烯类对铜绿假单胞菌具有协同治疗作用，但临床研究并不支持将多粘菌素应用于联合治疗。

　　多粘菌素具有可逆的肾毒性和神经毒性。然而，危重症患者存在多种混淆因素，不良作用常难以辨别。

　　抗生素雾化治疗

　　在伴有囊性纤维化基础疾病或行肺移植的肺炎患者中，氨基糖苷类或多粘菌素抗生素雾化治疗ICU内铜绿假单胞菌肺炎已得到评估。吸入氨基糖苷类可在肺组织中达到高浓度（血药浓度不计）。在囊性肺纤维化患者中，吸入妥布霉素后痰药物浓度可达到25倍铜绿假单胞菌MIC。

　　（高晓方摘译）