刘奇 陈荣昌

　　急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是临床常见的急危重症疾病。肺保护性通气策略的实施使患者预后得到明显改善，但患者死亡率仍高达40%以上。不少新发呼吸道传染病（包括严重急性呼吸综合征，禽流感、新甲型流感等）都可以导致ARDS，是患者死亡的主要原因。因此，ARDS仍然是当前呼吸与危重症医学的研究热点和重点之一，尤其是ARDS的定义与诊断标准、优化机械通气应用策略、抗炎治疗等问题。本文就临床相关的问题的研究进展进行综述，以期为临床和科研提供参考。

　　一、ARDS定义的更新及其对临床诊断与严重程度评估的意义

　　自从1967年Ashbaugh发现ARDS以来(3)，关于ARDS的定义曾有多种版本，其中以1994年欧美联席会议(4)（American-European Consensus Conference，AECC）的定义最具代表性。AECC 将ARDS定义为急性发生的严重低氧血症，氧合指数即动脉血氧分压与吸氧浓度的比值（arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen，PaO₂/FIO₂）≤ 200 mmHg，正位胸片提示双侧肺斑片状浸润阴影，肺动脉楔压≤18mmHg或无左心房压力增高证据。如果PaO₂/FIO₂≤300 mm Hg且满足上述其他标准,则定义为急性肺损伤（acute lung injury, ALI）。该定义至今仍广为应用，为研究ARDS患者临床特点及流行病学提供了便利，也使ARDS的治疗也有了长足的进步。然而，随着研究的进展，人们越来越发现这一定义也存在着许多不足之处，比如机械通气不同参数设置时PaO₂/FIO₂的敏感性、影像学诊断标准的不准确性及难以鉴别压力性肺水肿，对于何为疾病发生的“急性”时相也缺少明确的定义。2012年ARDS定义特别小组提出“伯林定义”(5)：（1）一周内明确的危险因素后新出现呼吸系统症状或呼吸系统症状明显加重；（2）胸部影像（胸片或胸部CT）显示用渗出、肺部结节、肺叶或肺段不张不能完全解释的双侧肺部浸润阴影；（3）不能用心力衰竭或液体超负荷来解释呼吸衰竭，没有危险因素情况时，需使用超声心动图来等客观依据排除静水压增高引起的呼吸衰竭。（4）根据呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP) ≥5cmH₂O时的PaO₂/FIO₂将ARDS分为：轻度、中度和重度三个严重程度级别即轻度ARDS 200mmHg＜PaO₂/FIO₂≤ 300mmHg，中度ARDS 100mmHg＜PaO₂/FIO₂≤ 200mmHg，重度ARDS PaO₂/FIO₂≤ 100mmHg(PEEP ≥ 5 cmH₂O)。定义取消了ALI的概念，根据PaO₂/FIO₂进行的分级能更好的反映疾病严重程度与病理生理学改变、肺组织重量增加情况、呼吸力学改变之间的对应关系，甚至与患者死亡率也具有较好的相关性，Meta分析显示轻度、中度和重度ARDS死亡率分别为27%、32%、45%,另外，该定义也不在强调肺动脉楔压的检测，并认为ARDS也可能与血管内静水压升高、心功能不全等并存(6)。　　　　

　　二、无创通气（noninvasive ventilation,NIV）应用于ARDS的探索与争论

　　机械通气是ARDS患者非常重要的生命支持治疗。合理的机械通气有可能增加呼气末肺容量（肺开放）和减少呼吸机相关性肺损伤。但常规的有创通气也可能引起呼吸机相关性肺损伤及继发感染等并发症。NIV最大的特点是可以早期应用。临床研究的结果显示可以改善患者氧合，在有选择的病例中有可能减少气管插管、有创机械通气及其引起的并发症。因此NIV在ARDS中的应用始终是关注的焦点。研究热点主要集中在NIV能否帮助患者避免气管插管、NIV能否替代有创机械通气两个方面，其结果也不尽相同。Rocker等的研究发现对于血流动力学稳定的ARDS患者避免插管率可达到66%。Yoshida等选取轻度ARDS（200mmHg＜PaO2/FIO2≤ 300mmHg），NIV可使70%的患者避免气管插管。Qingyuan Zhan等的最新研究发现轻度ARDS，经过NIV支持治疗之后仅有4.8%的患者仍需要行气管插管。而Rana等则发现高达70.3%的ARDS患者采用NIV均不可避免气管插管，而且这些患者死亡率也偏高。Massimo等也认为通过NIV，46%的ARDS患者最终还是被迫接受了气管插管及有创机械通气。形成这些结果差异的主要原因可能与入选患者严重程度、形成疾病的危险因素不同有关，另外多数研究样本量也偏小。妨碍NIV避免插管的因素主要有严重低氧血症、休克、代谢性酸中毒、脓毒血症、远端器官功能障碍等。对于免疫功能健全、不合并远端器官损伤的轻中度ARDS患者，NIV是可行的，且可以较早脱机及减少并发症的发生。该类患者可尝试NIV实验性治疗，经过1小时的NIV后，如果氧合有改善趋势、APACHE II评分小于17、呼吸频率减低且不超过25次/分预示着患者可能避免气管插管，而如果1小时NIV后APACHE II评分仍大于34、氧合无改善（PaO2/FIO2≤175）则意味着患者难以避免气管插管，应尽早行气管插管及有创机械通气。对于免疫功能不健全的患者，气管插管明显增加肺部感染及死亡风险,早期使用NIV有助于缓解病情、减少气管插管及并发症发生、缩短重症监护室（intensive care unit,ICU）及住院时间、降低死亡率。患者从NIV中的获益必须与NIV失败、延迟插管时间等增加患者的死亡风险相平衡。若通过NIV成功避免气管插管，NIV则可明显降低患者死亡率。NIV在避免气管插管中的意义尚需要大型、控制性研究来明确。

　　目前只有一项随机对照实验研究NIV是否能替代有创机械通气，该研究选取需要机械通气的64例ARDS患者（NIV组和有创机械通气组各32例）作为研究对象，在研究起始的1小时内对于氧合的改善效果相似，17例（53%）有创机械通气组患者和23例（72%）NIV组患者病情得到控制转出ICU，其中16例有创机械通气组患者和22例NIV组患者好转出院。不过，有创机械通气组患者严重并发症比例较高，更易发生气管插管相关的肺部感染或鼻窦炎。在幸存者中，NIV组辅助通气及入住ICU的时间短于有创机械通气组。该观点并没有被广泛接受，目前没有任何研究支持将NIV作为改善ARDS患者低氧血症的常规治疗。由于ARDS患者病情危重，进行NIV研究时可能不利于患者维持PEEP、肺复张及氧合，因此，当前关于NIV在ARDS中的相关研究多集中在轻中度患者中，而且样本量较小，多为观察性研究，缺乏严格、大样本对照研究。由于NIV用于ARDS患者中的高失败率，NIV应在密切监测下使用，当出现NIV失败征象时立即行气管插管。

　　三、体外膜肺氧合在ARDS中的研究进展

　　体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一种将部分静脉血从体内引流到体外，再经体外膜肺氧合后由驱动泵将富氧的血液经静脉或动脉泵入体内的心肺辅助技术，至今在临床使用已经有近40年。ECMO的技术和采用的仪器不同，其应用目标和效果也有不同。如果患者只需ECMO提供氧合作用，则血液经静脉引出和回输，称之为静脉-静脉ECMO(V-V ECMO)，即主要用于呼吸支持；若患者合并心功能不全，则血液经静脉引出而回输至股动脉或主动脉弓称之为静脉-动脉ECMO(V-A ECMO)，即V-A ECMO主要用于心脏支持，同时提供呼吸支持。ARDS是肺部急危重症疾病，尽管已广为应用肺保护性通气，其死亡率仍居高不下(2, , )。在此背景下，人们希望利用ECMO来减少呼吸机相关性肺损伤的发生，并使患病肺组织得以休息和修复。当前ECMO主要用于对传统机械通气治疗疗效欠佳的ARDS患者。其具体使用时机尚未达成一致，体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）提出以疾病的严重程度及死亡风险为判断标准：严重低氧血症，若PaO2/FIO2＜150mmHg，且吸氧浓度需＞90%，伴或不伴Murray评分2-3分，此时死亡风险大于50%需考虑使用ECMO；若PaO2/FIO2小于80mmHg，吸氧浓度需＞90%， Murray评分3-4分，此时死亡风险大于80%为常用的适应症。2009年H1NI流行期间，澳大利亚提出H1N1引起的ARDS应用V-V ECMO适应症为氧合指数小于60mmHg或氧合指数小于100mmHg且PaCO2大于100mmHg 。法国REVA组织认为当PEEP 10-20cmH2O且吸氧浓度大于80%而氧合指数仍小于50mmHg或潮气量小于4ml/kg平台压仍大于35cmH2O时需使用ECMO。ELSO认为ECMO没有绝对禁忌症，机械通气超过7天、严重免疫抑制、近期颅内出血相对禁忌，该类患者即使使用ECMO也不能改变预后。

　　ECMO能否改变ARDS患者的预后始终存在争议。1986年Bartlett等的研究发现对于严重低氧血症需接受ECMO治疗的患者，单独机械通气或联合ECMO，患者生存率分别仅为9.5%和8.7%。1994年Morris等的随机对照研究发现接受ECMO技术的患者1月后生存率与接受压力控制通气的患者并无区别，分别为33%和42%。英国的前瞻性随机对照研究CESAR()选择2001年7月至2006年8月期间的180例ARDS患者作为研究对象，结果表明ECMO组6个月的存活率达到63％，而单独机械通气组仅有47％。Brogan等对1986年至2006年间在ELSO登记接受ECMO治疗的1473例ARDS患者进行回顾性研究发现，总体生存率为50%，且V-V ECMO生存率稍高于V-A ECMO. ANZ-ECMO研究选取201名确诊或疑诊为H1N1的患者作为研究对象，其中68例经机械通气不能改善病情而接受ECMO技术，生存率达到75%，72%的患者中途还通过ECMO技术成功实现院间转运。可能增加患者死亡风险的因素主要有明显年龄较大、ECMO前患者PH＜7.18及较长时间使用机械通气、严重消瘦、存在引起呼吸衰竭的潜在因素、使用ECMO后引起并发症等。随着ECMO技术的改进和应用技术的提高，如果能够显著降低ECMO治疗过程中对患者的创伤（置管部位的损伤、对血细胞的损伤、出凝血障碍等），此技术有可能在临床上起到更好的生命支持的作用，有望能够降低ARDS的病死率。

　　四、ARDS抗炎治疗的探索与困惑

　　引起ARDS的因素众多，但在疾病的发生发展过程中，多种炎症细胞及其释放的炎性介质和细胞因子是其中的关键环节，肺及全身炎症的严重程度与ARDS患者能否生存密切相关，非幸存ARDS患者血中细胞因子、趋化因子等炎症标志物明显升高，且至少持续7天以上。常见炎症因子主要有肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素-1（interleukin 1, IL-1） 、IL-6、8、10等，这些炎症介质及细胞因子驱动中性粒细胞聚集，持续升高的炎症介质及炎症细胞导致肺组织损伤、血管通透性增加、凝血与抗凝机制失衡、微血栓形成及肺纤维组织增生，最终加重患者肺功能的恶化。

　　由于糖皮质激素（glucocorticoid，GC）较强的抗炎效果，其能阻止中性粒细胞对血管壁的粘附，结合炎性细胞细胞质中的GC受体进而调控核因子(NF-κB)基因，减少炎症因子相关基因表达。多年来学者们始终在研究GC在ARDS患者治疗中的意义。GC在ARDS患者中的应用涉及到使用的时机、剂量、疗程、预防性应用还是治疗性应用等诸多问题。20世纪80年代，有多项研究采用短程高剂量甲基强的松龙（methylprednisolone，MP）（30mg/kg，每6小时1次使用24至48小时）来预防高危人群发展为ARDS，其结果显示使用GC不仅不能预防ARDS发生，反而增加了患者感染、进展为ARDS的几率、患者死亡率也高于不使用GC组(40-43)。Martin等采用较低剂量的MP，发现在H1N1患者入住ICU时给予大于24mg/天的MP并不能预防ARDS的发生，使用GC组的患者感染几率明显升高，甚至死亡率也明显高于对照组。可见对于高危病人，不管是高剂量还是低剂量应用MP均不能起到ARDS发生的作用。

　　近来，有多项研究及Meta分析提示早期、低剂量、长程、缓慢减量GC治疗可改善患者预后。Meduri等对ARDS起病72小时内的患者给予28天、低剂量MP治疗（首日2mg/kg负荷剂量，第2-14天1mg/kg/日，15-21天0.5mg/kg/日,22～25天0.25mg/kg/日，,26～28天0.125mg/kg/日），从治疗第七日起MP组具有较低的C反应蛋白、肺炎症及多器官功能障碍评分，患者总机械通气及ICU停留时间均明显缩短，患者死亡率仅为20.6%，远低于对照组的42.9%，期间院内感染率也低于对照组。Nitin等对于起病7日内的早期ARDS患者给予长程低剂量（1mg/kg/日，连续输注14天，之后两周逐渐减量）的MP，患者血浆中TNF-α、IL-6、血管内皮生长因子浓度明显降低，机械通气及入住重症监护室时间缩短、肺损伤评分及死亡率明显下降。两项meta分析也显示早期（2周内）、中低剂量（0.5～2.5mg/kg体重甲基强的松龙）、长程使用糖皮质激素可以改善氧合、缩短机械通气及入住ICU时间、减少多器官功能障碍评分、改善患者全身炎症反应并可降低患者死亡率，但并不增加感染、神经肌病等并发症的发生，对于晚期（发病大于14日）ARDS患者，不建议常规使用GC(, )。ARDSnet()选取起病7～28天（均数11.3天）的患者作为研究对象给予26日MP治疗（第一日给予2mg/kg负荷剂量，第2～15天0.5mg/kg/6h，第16～22天0.5mg/kg/12h，之后4日减药完毕），其结果显示患者总死亡率并没有降低，按照入选前患者患病时间进行亚组分析显示，在起病14～28日（均数16.6日）入组的患者使用MP后，60日和180日患者死亡率甚至高于对照组，治疗期间更容易发生神经肌肉损伤。而在起病7～13日（均数9.4日）入组的患者使用MP，在随后28日内可改善氧合、增加呼吸顺应性，减少血管升压药物使用及延长脱机时间，但60日和180日患者死亡率与对照组（不使用MP）并没有差别。理论上，GC可能引起血糖升高、水钠潴留、电解质紊乱、胰腺炎、感染、神经肌肉衰弱、胃肠道出血等副作用发生，Tang等Meta分析表明低剂量、长程、缓慢减量GC治疗不会增加副作用的发生。可见，GC治疗ARDS没有统一的、有循证医学依据的观点，在早期ARDS患者使用低剂量、长程、缓慢减量GC治疗方案认为可能有益的研究结果偏多，而对于中晚期ARDS患者认为无益，甚至还会使患者预后更差的研究结果较多。

　　五、研究方向与展望

　　ARDS“柏林定义”的提出对ARDS的诊断和严重程度分级提出新的、较为统一的标准，有可能提高病例的同质性，有利于将来更好研究和评估治疗方法的效果，但其具体应用上需要更多的临床研究证实；NIV使早期辅助通气，改善氧合和减轻肺的萎陷成为可能，在部分轻度ARDS患者避免气管插管及有创机械通气，但其准确的适应症、禁忌症、治疗失败的风险和转为有创的指征等需要更多大样本、随机对照研究进一步论证；糖皮质激素对ARDS的效果与安全性之间一直存在争论，需要严格设计（包括病例入选标准、激素治疗方案等）的前瞻对照研究来论证。ECMO为重度ARDS或合并心功能衰竭的ARDS患者提供了更多的治疗措施，但具体应用指征仍存在争议，治疗的风险与费用较高，其最终更否改善患者预后尚没有明确答案，近期其在H1N1等病毒感染引起的ARDS患者中得到了较好的应用，并取得了良好的效果，ECOM应用技术的进步有可能提高其疗效和安全性，值得进一步探索。

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