一哮喘的免疫表型分类

        气道炎症以免疫细胞的浸润为特点，其性质可用于区分哮喘的各种表型，并与疾病严重程度和治疗反应性有关。2型哮喘亦称嗜酸性粒细胞性哮喘以高嗜酸性粒细胞浸润为特征，对类固醇治疗反应较好;17型哮喘亦称中性粒细胞性哮喘则以中性粒细胞的高聚集为特征，对类固醇治疗不敏感;此外，在严重哮喘患者中，也可以观察到嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的混合浸润。

        二类固醇的合成、调节和调节药物

        类固醇通过限速酶为HMG辅酶A还原酶(HMGCR) 的甲羟戊酸途径合成，而治疗心血管疾病的他汀类药物可以抑制HMGCR，从而抑制类固醇和其他脂质物质的形成。免疫细胞中的类固醇合成是活跃且可诱导的，例如在T细胞中，类固醇含量可以调节免疫细胞的效应功能，如小鼠Th17的分化。类固醇在经过酶促反应或非酶氧化后可以生成类固醇衍生物，亦称氧化类固醇。而氧化类固醇在激活人类上皮细胞中的肝X受体后可以负向调节细胞中的类固醇合成，也可以调节小鼠和人类免疫细胞的功能。

        增加细胞内类固醇含量的途径有：(1)细胞摄取循环中的脂蛋白，(2)增加细胞内胆固醇的生物合成，这一过程发生在转录因子SREBP1/2激活的下游。降低胞内类固醇含量的途径有：(1)激活ATP结合盒(ABC)家族成员ABCA1和Abcg1膜通道，这些膜通道会将胞内类固醇转出细胞，(2)氧化类固醇或其他信号激活肝脏X受体(LXR)。

        注：Liporotein particles：脂蛋白颗粒;SREBP：类固醇调节元件结合蛋白;Chol. Biosynth. Enzymes.：胆固醇生物合成酶;LXR：即liver X Receptor，肝X受体;Efflux(ABCA1,ABCG1)：外排转运蛋白(ATP结合盒(ABC)家族的ABCA1和ABCG1转运蛋白)。

        三类固醇与Th17反应

        类固醇含量的调节使免疫细胞能够调节受体信号传导、激活、增殖、分化、迁移和效应功能。因此，对类固醇含量的调节是免疫细胞在炎症性疾病和哮喘中发挥调节作用的一部分。除了它们对免疫细胞功能的已知影响外，还有一些研究使我们假设类固醇与IL-17反应驱动的中性粒细胞性严重哮喘内型特别相关。

        IL-17促进与类固醇不敏感和严重哮喘相关的中性粒细胞浸润。其产生受转录因子 RAR 相关孤儿受体(ROR)-γt 的调节，而多种类固醇和氧化类固醇作为ROR-γt的激活配体，可以有效激活ROR-γt并推动参与炎症和自身免疫反应的Th17细胞的发育。而在小鼠和人T细胞中表达的蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)可以促进类固醇合成和小鼠Th17分化。

        注：Me2，对称精氨酸二甲基化;TCR：T细胞受体。精氨酸甲基转移酶(PRMT)5对称性地去甲基化并稳定驱动胆固醇生物合成的SREBP转录因子，从而促进类固醇生物合成的增加。类固醇及其氧化类固醇衍生物激活核受体RAR相关孤儿受体-γt，从而驱动辅助性T细胞17型(Th17)转录程序产生IL-17。

        四他汀类药物对哮喘患者结局的影响

        尽管他汀类药物在过敏性哮喘的小鼠模型中显示出免疫调节和AHR抑制作用，但在人类研究中取得的结果并不乐观。多项随机临床试验没有显示出令人信服或一致的他汀类药物的临床改善，特别是在轻度至中度哮喘患者中。但一些基于人群的大型队列研究表明，他汀类药物能有效地减少哮喘患者的住院、急诊科就诊和/或紧急填写皮质类固醇处方的频率。

        五结 论

        他汀类随机对照试验和人群研究表明，他汀类药物可能对恶化风险较大的重症哮喘患者有益。此外，小鼠研究表明，类固醇和氧化类固醇可以驱动与严重哮喘相关的17型/中性粒细胞反应。综上所述，类固醇可能在17型炎症的哮喘中发挥疾病驱动作用的这一假设是有支持依据的。

        六讨 论

        要正式解决类固醇在哮喘中的假定作用，需要进行基础试验、转化试验和临床试验。

        1.针对哮喘病理生物学的基础研究和确定特定哮喘免疫表型所涉及的类固醇可以为靶向治疗的发展提供机制基础。

        2.将疾病假定生物标记物的基础性研究结果与哮喘疾病的临床表现联系起来的转化试验可以为临床试验提供关键的主要和次要终点。

        3.比较他汀类药物对免疫表型特征良好的轻、中、重度哮喘患者疗效的临床试验，可能会验证这些药物在目前治疗无效的哮喘患者中的临床疗效。

        参考文献：

        1. Global Asthma Network (2018) The Global Asthma Report 2018.http://globalasthmareport.org/Burden.php

        2. Ray, A. et al (2020) Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol. Rev.

        3. Kuruvilla, M.E. et al (2019) Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 56, 219–233

        4. Yaghoubi, M. et al (2019) The projected economic and health burden of uncontrolled asthma in the United States. Am.J.Respir. Crit. Care Med.