变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是由曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。血清总免疫球蛋白E(IgE)水平升高是ABPA诊断的主要标准之一，也是随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标[1]。近年来抗IgE治疗——奥马珠单抗已广泛应用于过敏领域，为众多患者带去临床获益。多项研究显示，抗IgE治疗可显著降低ABPA患者的急性发作，减少OCS使用，还可改善患者的肺功能并且耐受性良好。

        研究主要结果一览[2]

        研究概要

        难治性ABPA的治疗和管理尚不能应对广泛的临床需求。奥马珠单抗仅在病例系列和队列研究中显示有良好的效果，尚缺乏支持其常规临床使用的证据。

        本文用特定的关键词在数据库中进行了系统性检索，截止日期为2021年05月13日。对筛选结果行荟萃分析，以比较奥马珠单抗治疗前后的有效性(急性发作、口服糖皮质激素[OCS]使用、肺功能和患者报告的哮喘控制)和安全性，并对治疗持续时间和基础疾病进行亚组分析，旨在评估奥马珠单抗治疗ABPA患者的临床有效性和安全性。

        临床研究结果

        有效性

        抗IgE治疗ABPA可显著降低患者的急性发作

        急性发作数据来自3项研究(n=37)，2项纳入了ABPA哮喘患者(n=19)，而第3项纳入了ABPA哮喘(n=16)和CF(n=2)患者。在ABPA患者中，与基线(奥马珠单抗治疗前)相比，奥马珠单抗在8.3至12个月显著降低了年急性发作率，平均差异为-2.09(95%CI -3.07至-1.11;两个亚组均P<0.01)具体见图1。

        图1 奥马珠单抗对ABPA患者年急性发作率的影响(总人群)

        注：红色方块代表平均差异(MD)估计值。水平线表示MD预计值的95%CI。菱形代表荟萃分析汇总效应估计值。IV，逆方差

        抗IgE治疗ABPA，可显著减少或停止OCS使用

        在评估OCS节约效应的8项研究(n=84)中，4项纳入了ABPA哮喘患者，4项纳入了CF患者。3项研究报告了OCS使用减少20%或以上的数据，3项研究未提及OCS减少。总人群的分析结果显示：与治疗前相比，奥马珠单抗治疗1～20个月可显著减少65%患者的OCS使用(RD，0.65[95%CI，0.46-0.84];P<0.01);此外，有53%的患者在奥马珠单抗治疗6-54个月后终止OCS使用(RD，0.53[95%CI，0.26-0.80];P<0.01)，见图2。

        图2 奥马珠单抗减少和停止OCS使用情况(总人群)

        注：红色方块代表风险差异估计值。水平线表示风险差异估计值的95%CI。菱形代表荟萃分析汇总效应估计值。MH，Mantel-Haenszel统计量

        抗IgE治疗ABPA可显著降低患者的激素日剂量

        5项研究(n=64)评价了奥马珠单抗治疗后OCS日剂量的降低。3项研究纳入了ABPA哮喘患者，1项研究纳入了ABPA伴CF患者，另一项研究纳入了合并症状态未记录的ABPA患者。在接受奥马珠单抗治疗4至54个月的ABPA患者中观察到，平均每日OCS剂量显著降低14.62 mg(95%CI，19.86-9.39;P<.01)，见图3。

        奥马珠单抗对OCS(mg/d)剂量的影响(总人群)

        红色方块代表估计值。水平线表示平均差异估计值的95%CI。菱形代表荟萃分析汇总效应估计值。IV，逆方差。

        抗IgE治疗显著改善患者的肺功能

        FEV1%预计值的数据来自9项研究(n=120)，其中4项研究纳入了ABPA伴哮喘患者，4项研究纳入了ABPA伴CF患者;在1项18例患者的研究中，ABPA伴CF患者2例，ABPA哮喘患者16例。在接受奥马珠单抗治疗6-54个月的ABPA患者中，平均FEV1%预计值有显著改善(平均差异，11.9[95%CI，8.2-15.6];P<0.01)，见图4。

        图4 奥马珠单抗对FEV1%预计值的影响(总人群)

        注：红色方块代表平均差异估计值。水平线表示平均差异估计值的95%CI。菱形代表荟萃分析汇总效应估计值。IV，逆方差

        安全性

        在有AE数据的10项研究(n=151)中，8项(n=94)未报告与奥马珠单抗治疗相关的显著AE。在余两项研究中，共报告了5起轻度AE：1起注射部位反应，2例注射部位轻度灼热，1例注射部位同时发生轻度皮疹，1例嘴唇轻度刺痛和肿胀。

        讨 论

        目前尚无关于奥马珠单抗治疗ABPA有效性和安全性的大型临床研究或汇总数据。本系统综述和荟萃分析填补了奥马珠单抗用于与哮喘和CF相关ABPA的证据空白。在此类ABPA患者中，与治疗前相比，奥马珠单抗显著降低了年发作率以及OCS的使用或剂量，并提升了停用OCS的患者百分比。同时接受奥马珠单抗治疗的ABPA患者的肺功能和哮喘控制也有显著改善，且耐受性良好。

        尽管荟萃分析显示，与基线值相比，治疗少于12个月和12个月或以上的患者结局均显著改善，但治疗≥12个月的患者急性发作率降低更多，停用OCS的患者更多。持续时间较长的改善与治疗ABPA伴哮喘患者的常规临床实践一致，奥马珠单抗通常给药至少12个月。

        CF的ABPA患者在急性发作率降低和糖皮质激素节约效应方面的临床结局显著改善。ABPA伴哮喘患者停用糖皮质激素比例和糖皮质激素剂量减少的程度均高于ABPA伴CF患者。这可能是是因为与哮喘患者相比，CF患者本身由于CF而发生严重肺病所致。而且，CF患者ABPA的诊断常被延误，诊断时增加了ABPA的严重程度。然而，CF患者可能因用于治疗ABPA伴哮喘患者以外的原因接受糖皮质激素治疗。本研究结果表明，由于奥马珠单抗的激素节约作用，奥马珠单抗可能是激素依赖或激素使用禁忌症的伴CF的ABPA患者的治疗选择。在常规临床实践中，肺功能可能不是评估ABPA和哮喘共病患者结局的有意义变量，尤其是存在支气管扩张的情况下。

        此外，研究中分析的作为肺功能指标(FEV1%预计值)的特定结局不一定反映ABPA的严重程度。相反，基于支气管扩张范围的ABPA分类可能最能反映疾病的严重程度。与此一致，还重温了基线CT和FEV1数据，以评估ABPA的严重程度，尤其是对于共患哮喘的患者。我们注意到34%的患者(n=64/186)有ABPA伴中心或外周支气管扩张。基线肺功能数据显示，在14个病例系列的9个中，患者的平均或中位FEV1较低(<60%预计值)，3项研究的患者FEV1大于60%预计值，2项研究未报告基线肺功能数据。按基线数据分层的荟萃分析结果表明，无论ABPA严重程度(存在或不存在支气管扩张)和哮喘急性发作史如何，奥马珠单抗均可能是一种潜在的治疗选择。奥马珠单抗的当前给药建议是基于基线时的IgE水平和体重，处方剂量高达600 mg，每2周一次。ABPA患者总lgE在临床实践中一般超过奥马珠单抗目前的给药参数。然而，一项随机、安慰剂对照试验表明，尽管ABPA患者的IgE水平较高，奥马珠单抗的常规剂量(375 mg，每2周一次，皮下注射)可能足以使这些患者引起临床和免疫学获益。

        结 论

        本系统综述和荟萃分析的结果显示，奥马珠单抗治疗显著降低了ABPA患者的年急性发作率和OCS使用，还可显著改善肺功能和哮喘控制，且耐受性良好。由于许多ABPA患者可能需要长期OCS治疗，奥马珠单抗减少或停用OCS的作用有临床意义，提示抗IgE治疗在难治性ABPA管理中的价值。

        参考文献：

        1. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志 2022;45(12) : 1169-1179

        2. Jin M, et al. J Allergy Clin Immunol Pract J Allergy Clin Immunol Pract 2022 Dec 26;S2213-2198(22)01325-3. doi: 10.1016/j.jaip.2022.12.012. Online ahead of print.