许多有烟草暴露史的人尽管通过肺计量测定评估没有气流受限，但在临床上有明显的呼吸道症状、活动受限和急性加重，类似于气流阻塞的患者。这一群体通常接受慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物治疗，包括吸入的支气管扩张剂和糖皮质激素，但目前缺乏该治疗的支持证据。近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项研究，检验使用双支气管扩张剂对有呼吸道症状且肺功能正常的烟草暴露者的疗效和安全性。

        试验纳入535名受试者，接受1:1随机分组。其中261名分配至治疗组，予茚达特罗(27.5 μg)加格隆溴铵(15.6 μg)治疗，每周2次，共12周;274名分配至安慰剂组。

        1. 纳入标准：

        (1)年龄40-80岁;

        (2)现在或曾经吸烟，且吸烟史≥10包年;

        (3)呼吸道症状的CAT评分≥10;

        (4)使用支气管扩张剂后，1秒用力呼气量(FEV1)/用力肺活量(FVC)≥0.70，FVC≥预计值的70%;

        (5)排除初步诊断为哮喘、其他肺部疾病以及已经吸入LAMA、LABA、LABA/ICS、SAMA、SABA/SAMA的患者。这些患者若参加，必须接受30天的药物洗脱。

        研究对象的纳入流程、人口统计特征和基线评估分别见图1和表1。

        2. 研究方法

        基线时进行圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、CAT评分和基线呼吸困难指数(BDI)评分，并在随访时进行过渡性呼吸困难指数(TDI)评分;基线和12周时进行肺活量测定(使用Hankinson参考方程);并在4周时通过电话随访评估不良事件。

        3. 结局指标

        (1)主要结局指标：在没有治疗失败的情况下，12周后SGRQ评分下降(即改善)>4分。治疗失败定义为下呼吸道症状加重以致需要使用长效支气管扩张剂、糖皮质激素或抗生素治疗。

        (2)次要结局指标：包括在没有治疗失败的基础上CAT评分下降(即改善)≥2分、TDI评分≥1分和SGRQ评分下降≥4分且TDI评分≥1分;SGRQ和CAT评分与基线相比的平均变化;TDI评分;在接受治疗或安慰剂12小时后测量的与给药前基线相比的FEV1和吸气量的变化;12周时在服用治疗药物或安慰剂后的前3小时每小时(表示为曲线下面积[AUC0-3hr])评估的FEV1;治疗失败本身(定义如上);根据受试者在每日日记中记录的信息确定出现症状或使用抢救药物的天数百分比等。

        4. 主要结局的数据分析

        (1)初步分析：从意向治疗人群中排除了既没有治疗失败也没有第12周主要结局数据的受试者。

        (2)敏感性分析：

        分析1：在改进的意向治疗分析中重新分配了12名在随机分组时错误地给予治疗药物或安慰剂的受试者。

        分析2：从改进的意向治疗人群中排除了11名实际上FEV1/FVC<0.70的受试者(符合COPD的定义)。

        分析3：从改进的意向治疗人群中排除了56名在2019年新冠肺炎大流行开始(2020年3月30日)后登记的受试者。

        分析4：纳入了10名因在随机分组16周后测量主要结局而被排除在改进的意向治疗人群之外的受试者。

        (3)符合方案分析：在意向性治疗分析的基础上排除了有方案偏差或有未知及不正确(定义为服用<80%或>120%的方案指定剂量)依从性的受试者。

        (4)对主要结果进行重新指定的亚组分析(见图2)。

        二

        结 果

        1. 主要结局的分组分析结果(图2)

        (1)在改进的意向治疗初步分析中，治疗组的128名受试者(56.4%)和安慰剂组的144名受试者(59.0%)在没有治疗失败的情况下，SGRQ评分至少下降(即改善)4分(差异，−2.6%;95%可信区间[CI]，−11.6%~6.3%;调整后的优势比为0.91%;95%CI，0.6~1.37;P=0.65)。

        (2)在符合方案分析中，治疗组的101名参与者(59.4%)和安慰剂组110名参与者(62.5%)在没有治疗失败的情况下，SGRQ评分至少下降了4分(优势比，0.88;95%CI，0.65~1.20)。

        图2表明初步分析、敏感性分析、符合方案分析及各亚组分析均未发现明显的治疗效果。

        2. 次要结局的数据见图2、图3和表2

        三

        安全性

        吸入双支气管扩张剂不能改善有症状且肺功能正常的烟草暴露者的呼吸道症状。

        五

        我的观点

        1. 该试验假设吸入性支气管扩张剂对目前或以往至少有10包年吸烟史、肺活量测定为肺功能正常但在临床上有显著呼吸系统症状的吸烟者有效。过程中严格遵循实验方案，通过在规定时间内进行问卷调查、各类评分等，统计分析治疗组与安慰剂组各项指标的差异，综合评估双吸入性支气管扩张剂对治疗肺功能正常但有呼吸系统症状的吸烟者的临床效果。

        2. 该试验有一定的局限性：①其受试者的症状有可能是由肺外因素引起的，例如心脏病或睡眠呼吸暂停，试验并不能专门研究患有慢性支气管炎的受试者亚组。②该试验只招募了一小部分在登记前服用长效支气管扩张剂的参与者，这一群体有可能是被医生认为支气管扩张剂对其有效的独特亚群。③有症状且肺功能正常的吸烟者呼吸道症状急性加重的风险增加，但试验的随访期太短，无法充分评估治疗对急性加重的影响。④该试验使用的是FDA在美国批准用于COPD的药物剂量，使用其他国家批准的较高剂量可能会产生不同的结果。

        3. 研究结果表明，有症状且肺功能正常的吸烟者一般不鼓励吸入支气管扩张剂治疗，这与确诊的COPD患者能从支气管扩张剂治疗中获益形成鲜明对比，因此区分这两类患者是很重要的。但由于肺功能测定在基层医疗中使用不足，导致部分肺功能正常的患者接受了COPD的治疗。为避免类似的无效治疗，应加大基层医疗中肺功能测定的普及或对疑诊COPD患者向上级医院转诊以进一步确诊。

        4.有症状且肺功能正常的吸烟者的数量可能是相当大的。普通人群队列研究CanCOLD的数据显示，这一群体中25%的人有严重的劳力性呼吸困难。但该试验表明长效支气管扩张剂并不能缓解这些患者的呼吸道症状，因此迫切需要进一步研究，以更好地了解和治疗这类患者的呼吸系统疾病。

        参考文献

        Han MK, Ye W, Wang D, White E, et al. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1173-1184.