背景:T2内型哮喘通过IL-4Ra介导的 IL-4和IL-13信号通路所驱动,IL-4Ra在气道上皮细胞、气道平滑肌和呼吸道黏膜免疫细胞上高度表达,提示其作为吸入拮抗剂的潜在优势。脂质运载蛋白1 (Lcn1)是一种富含于人类睫状液的16kD蛋白质,具有非常适合蛋白质工程的药物样结构,但从未被用于制造吸入性“Anticalin”蛋白治疗。
背景:T2内型哮喘通过IL-4Ra介导的 IL-4和IL-13信号通路所驱动,IL-4Ra在气道上皮细胞、气道平滑肌和呼吸道黏膜免疫细胞上高度表达,提示其作为吸入拮抗剂的潜在优势。脂质运载蛋白1 (Lcn1)是一种富含于人类睫状液的16kD蛋白质,具有非常适合蛋白质工程的药物样结构,但从未被用于制造吸入性“Anticalin”蛋白治疗。
目的:将Lcn1重组入可吸入的IL-4Ra拮抗剂,并评估其药效学/动力学特征。
方法:采用定向蛋白诱变的方法对Lcn1进行了系统的修饰,产生了一种高亲和力、缓慢解离、长效的IL-4Ra完全拮抗剂,命名为‘PRS-060’,其性质类似于dupilumab,在体外竞争性地拮抗IL-4Ra依赖的细胞增殖、粘液诱导和嗜酸性粒细胞趋化因子的表达。由于PrS-060对人IL-4Ra具有良好的特异性,与啮齿动物或高等灵长类动物无交叉反应,我们建立了一种新的三人源化小鼠模型,在正确的同线基因座上替代hIL-4Ra、hIL-4和hIL-13来模拟临床用药。
结果:吸入的PRS-060对三种人源化小鼠的急性变态反应性炎症指标有较强的抑制作用,其作用持续时间长于其整体清除时间,提示它可能在肺内起作用。
结论:Lcn1可被重组入抗磷脂拮抗剂PRS-060,成为治疗T2内型哮喘的新型吸入外用、长效治疗药物。
(J Allergy Clin Immunol. 2022 Dec 30;doi: 10.1016/j.jaci.2022.12.815. IF: 10.228)
(Elarekibep (PRS-060/AZD1402): a new class of inhaled Anticalin medicine targeting IL-4Ra for T2 endotype asthma.)
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