背 景

        特发性肺纤维化(IPF)是一种进展性、不可逆性的肺部疾病，病死率高。目前获批的两种抗纤维化药物(尼达尼布和吡非尼酮)可减缓但不能阻止纤维化的进展。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制与抗炎和抗纤维化作用相关，这可能对IPF患者有益。因此，研究者设计了一项II期、双盲、安慰剂对照试验，研究了BI 1015550(一种口服的PDE4B亚型选择性抑制剂)在IPF患者中的疗效和安全性。

        方 法

        1、患者群体

        入选标准：

        年龄≥40岁

        根据AST/ERS/JRS/ALAT指南(Raghu 2018)确诊的IPF

        HRCT表现为寻常型间质性肺炎(UIP)或可能UIP;

        用力肺活量(FVC)占预计值≥45%

        肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值(经Hb值校正)的百分比为25%-80%

        (备注：如果患者在筛查前接受了≥8周的尼达尼布或吡非尼酮稳定剂量，则允许他们继续进行抗纤维化治疗)

        排除标准：

        排除有呼吸道阻塞、最近呼吸道感染、在过去4个月内 IPF急性加重、每天接受泼尼松超过15毫克或在过去2年内有自杀行为的患者。

        2、试验设计：

        设计了一项II期、双盲、安慰剂对照试验，目的是研究 BI 1015550(一种口服的PDE4B亚型选择性抑制剂)在IPF患者中的疗效和安全性。纳入的患者按2：1随机分组，并根据基线时抗纤维化药物的使用情况(否或是)进行分层。各组分别接受口服BI 1015550(18 mg)或安慰剂，每日两次，疗程12周。后一周进行随访。

        3、终点：

        主要终点：第12周时用力肺活量(FVC)相较于基线值的变化情况

        次要终点：患者治疗期间(包括1周随访期)出现不良事件的百分比

        其他终点 ：

        ① 肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值(Hb值校正)的百分比较基线的变化

        ② (L-PF)问卷评估从基线到第12周的生活质量变化

        4、统计分析：

        贝叶斯(Bayesian)分析+重复测量的混合效应模型(MMRM)分析

        (备注：由于此研究为探索性试验，未对多重性进行验证性测试或调整，因此没有报告P值，而是使用了95%可信区间或置信区间)

        结 果

        此临床研究共147例患者入组，按2:1比例随机接受BI1015550或安慰剂治疗，共132名(90%)患者完成试验。15名患者过早停止接受BI 1015550治疗，其中13名患者是因不良事件提前终止(3名患者无抗纤维化治疗，10名患者有抗纤维化治疗背景)(图1)。两个试验组患者的基线特征基本相似，但使用抗纤维化药物的患者自确诊以来的时间较未使用者更长，FVC占预测值百分比较基线更低(表1)。

        疗效：

        贝叶斯分析提示在未服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中，BI 1015550试验组患者FVC中位数平均变化为5.7 mL(95%可信区间，−39.1~50.5)，安慰剂组FVC中位数变化为-81.7 mL(95%可信区间，−133.5~−44.8)，中位差异88.4 mL(95%可信区间，29.5~154.2，BI 1015550优于安慰剂的概率为99.8%)。在已服用抗纤维化药物治疗的患者中，试验组患者FVC中位数变化为2.7 mL(95%可信区间，−32.8~38.2)，安慰剂组患者FVC中位数变化-59.2 mL(95%可信区间，−111.8~−17.9)，中位差异69.4 mL(95%可信区间6.3~125.5，BI 1015550优于安慰剂的概率为98.6%)。

        重复测量的混合效应模型(MMRM)分析提供的结果与贝叶斯分析一致(图2)，治疗效应显示总体组间差异为88.4 ml(95%可信区间 [CI]，40.7至136.0)(图3)，无论是否使用使用抗纤维化药物。MMRM分析显示，在未使用抗纤维化药物患者，BI 1015550 组12周平均FVC变化为 FVC 6.1 ml(95% CI, –39.7 to 51.9)，安慰剂组为 –95.6 ml(95% CI，–157.1 to –34.1)(差值, 101.7 ml;95% CI，25.0 to 178.4)。在使用抗纤维化药物患者，BI 1015550 组12周平均FVC变化为 FVC 2.7 ml(95% CI，–33.5 to 38.9)，安慰剂组为–77.7 ml(95% CI，–124.9 to –30.5)(差值，80.4 ml;95% CI，20.9 to 140.0)。

        在未抗纤维化药物的患者中，两组试验中DLCO预测值的百分比的变化相似，在12周时校正后平均差异为0.8%(95% CI，-3.5-5.0)。在使用抗纤维化的患者中，试验组之间的校正平均差异为2.8%(95% CI，-0.4-5.9)。不考虑抗纤维化药物的使用，12周较基线的L-PF问卷总分校正后平均差异在各试验组相似。

        安全性：

        无论是否使用其他抗纤维化药物，BI 1015550组的不良事件均多于安慰剂组。最常见的不良事件是腹泻(>10%)，其余为胀气、头痛、咳嗽、乏力等。仅在BI 1015550组中报告了导致停药的不良事件，共有13名患者因不良事件提前终止药物试验，其中3名患者因腹泻而退出，但绝大多数腹泻症状轻微。在两个试验组中，发生严重不良事件或重度不良事件的患者百分比相似。试验组2例患者发生了致死性不良事件，1例为新冠肺炎，1例为疑似IPF急性加重。未报告药物相关的抑郁或自杀，但有1例患者在BI 1015550治疗结束后9天时有自杀想法。(表2)

        结 论

        PDE4B抑制剂BI 1015550单独使用或联合抗纤维化药物能稳定IPF患者肺功能，且安全性良好。

        我的观点