间质性肺疾病(ILD)是一大组主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的疾病的总称，目前已知约有200多种疾病可导致ILD。大部分ILD的特征是肺间质炎症或纤维化，导致气体交换障碍，引起呼吸困难、活动耐量下降及生活质量降低，严重时可引起呼吸衰竭甚至死亡。近期，Wijsenbeek M等在《Lancet》发表了ILD综述，指出在过去3年中，ILD发病机制研究有了较大进展，现有的药物改善了ILD的治疗及预后，尤其是系统性硬化症相关ILD(SSc-ILD)、ILD相关肺动脉高压(ILD-PH)及不同病因导致的进展性肺纤维化(PPF)等。

        一ILD的分类和流行病学

        ILD主要可以分为以下几类(图1)，其发病从隐匿到急性不等，诊断应结合临床、影像学和病理。特发性和继发性ILD均有相似的放射学-组织病理学模式，最常见的是寻常型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)和机化性肺炎(OP)(图2)。例如，UIP是诊断特发性肺纤维化(IPF)的必备条件，但也可见于类风湿性关节炎相关ILD和纤维化型过敏性肺炎、SSc-ILD、结节病和石棉肺;NSIP最常见于SSc-ILD、药物诱导性ILD，但如果无病因可循，则定义为特发性NSIP(i-NSIP)。

        图1 ILD的分类

        图2 最常见的ILD的类型

        ILD的流行病学特征存在较大变异，原因与发病年龄、性别、种族、地域等相关。例如IPF与老年(>60岁)、女性相关，在欧洲和北美的发病率为每年0.9-9.3例/10万人，在亚洲和南美是每年3.5-13.0例/10万人。

        二发病机制

        大部分ILD的特征是炎症和(或)纤维化，另有罕见的ILD有其特有的发病机制。不同的发病机制对疾病预后及治疗至关重要。

        1. 炎症

        炎症可能有多种原因，其中最常见的是自身免疫性疾病(AD)。在类风湿性关节炎(RA)患者中，细胞的结构蛋白异常瓜氨酸化(即用瓜氨酸取代精氨酸)容易激活适应性免疫系统而产生一系列自身抗体。自身抗体反过来激活特异性的巨噬细胞和基质细胞，释放一系列细胞因子，如TNF、白介素(IL)-1、IL-6和前列腺素。目前尚不清楚RA患者的ILD是由于抗体介导的肺细胞损伤还是通过循环细胞因子和生长因子的旁分泌作用引起的。在系统性硬化症患者和特发性炎性肌病患者中，发生ILD的可能性及其发生模式(即机化性肺炎、非特异性间质性肺炎和普通间质性肺炎)受特定自身抗体的影响，提示抗体介导的损伤是间质炎症和纤维化发展的重要驱动因素。

        炎症性ILD患者的另一常见表现是肉芽肿形成，非干酪性肉芽肿性炎症是结节病的主要特征。典型的肉芽肿包含CD4+T细胞，周围有调节性T细胞、成纤维细胞和B细胞，表明固有免疫和适应性免疫激活参与结节病的发病。

        过敏性肺炎的特征也是肉芽肿性炎症，最常见的过敏原是鸟类和真菌蛋白质。该病的非纤维化形式由免疫复合物介导，纤维化形式是肺泡和树突状细胞向T淋巴细胞呈递抗原，通过细胞因子(如IL-12和IFN-γ)的极化，向Th1细胞转化。

        2. 纤维化

        在特发性肺纤维化(IPF)患者中，纤维化的发展主要取决于三个因素：长期吸入有害物质导致的上皮损伤、衰老和遗传易感性。这三个因素共同作用导致肺泡上皮干细胞过早衰老，随后上皮损伤出现异常的创伤-愈合反应。纤维化和抗纤维化生长因子失衡。这些生长因子可激活巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞等多种细胞，产生胶原和细胞外基质。最终导致肺泡空间结构渐近性破坏、肺血管重塑。细胞外基质成分的变化和肺硬度的增加导致纤维化的进一步发展。这表明，肺纤维化可以自我持续，而与初始触发因素无关(图2)。

        3. 遗传相关

        许多ILD有家族性的，这可能与单核苷酸多态性和某些基因相关。例如单核苷酸多态性与进行性肺纤维化(PPF)相关，HLA II类基因可能与过敏性肺炎和结节病发生有关。

        4. 其他

        罕见ILD，如淋巴管肌瘤病(LAM)目前认为由表达黑色素瘤标志物(HMB45)的平滑肌细胞的mTOR信号通路组成性激活引起，mTOR抑制剂改善了LAM的预后。

        肺泡蛋白沉积症的特征是巨噬细胞GM-CSF信号传导障碍，导致脂质负载的巨噬细胞的积聚。GM-CSF信号传导障碍可能是由于GM-CSF受体相关基因的缺失或抗GM-CCSF抗体的出现。雾化吸入GM-CSF替代物可降低肺泡蛋白沉积症的发病。

        朗格汉斯细胞组织细胞增多症与BRAF和MAPK基因的体细胞突变有关。BRAF或MAPK抑制剂治疗可能有效。

        三临床表现和诊断

        ILD的临床表现是非特异性的。ILD的诊断应综合临床、影像学、体征和组织学检查结果。ILD最常见的症状是呼吸困难、咳嗽和乏力。60%-79%的ILD患者会听到Velcro啰音，杵状指较常见。应关注肺外症状，如早衰、再生障碍性贫血和肝硬化提示端粒疾病和家族性肺纤维化。皮肤、手、关节或肌肉异常提示结缔组织疾病。肺功能检查常表现为限制性通气功能障碍和弥散障碍。

        四疾病病程

        NSIP和OP治疗后往往可以逆转或稳定。IPF患者的临床病程几乎普遍进展。其他ILD，无论具体诊断如何，15%-40%的患者最终都会出现PPF。目前的临床研究倾向于把ILD从基于诊断的治疗转向基于疾病行为的治疗，试图根据症状、肺功能和影像学表现确定与IPF进展速度相似的患者。

        有临床研究表示UIP患者较其他ILD患者肺功能下降快，疾病病程和预后与IPF相似，而与ILD的发病原因无关。

        五治疗

        基本诊断和预期疾病病程决定了治疗预期和治疗选择，不同的病因的治疗方法不尽相同(具体见原文)。以急性肺损伤和弥漫性肺泡损伤为特征的急性加重常见于IPF患者(但任何ILD患者均可发生)，90天内死亡率高达50%。ILD急性加重的治疗差异很大，激素是最常用的治疗方法，也有一些研究支持非激素的治疗方法。但一项随机试验显示，IPF急性加重患者使用环磷酰胺治疗导致3月内死亡率增加。

        IPF从诊断时起就不可逆转地进行，及时治疗是关键，推荐使用吡非尼酮或尼达尼布进行抗纤维化治疗。在自身免疫性或炎症性疾病中何时以及如何将抗纤维化治疗与免疫抑制治疗结合起来，仍缺乏临床试验数据和循证指南支持。

        其他治疗方法还包括后期的肺移植、吸入曲前列环素治疗纤维化型ILD所致的肺动脉高压、接种针对病毒或肺炎球菌的疫苗、肺康复等。

        六不确定性及未来研究方向

        ILD的早期诊断和干预有望于在其发展到不可逆纤维化前逆转和稳定疾病，分子分类器、呼气分析和基于人工智能的图像分析等新技术有望帮助更早、更准确地诊断ILD，但仍需进一步验证。

        详细的基因、反转录和蛋白质组数据有助于确定ILD相关的分子表型。我们猜想，未来的ILD无论病因是什么，治疗是基于病理生理学、疾病行为和其对治疗的反应，而不是目前的基于组织病理学-影像学模式。临床研究表明，PPF，无论病因如何，对抗纤维化治疗都有良好的反应，这表示针对ILD疾病机制的治疗比针对病因的治疗更重要。

        目前及未来的一个重要难题是如何在PPF患者肺功能急速下降前早期识别。目前已经发现一些血液学标志物有助于预测IPF患者的预后，以及对治疗的反应，早期识别PPF高危人群。

        七我的观点

        1. ILD可由多种病因引起，准确识别和诊断需要多学科参与;PPF具有高发病率、高死亡率，是目前ILD的主要挑战;ILD的治疗应考虑到病因和疾病病程，目前对ILD的治疗主要基于病理和影像，ILD的具体发病机制极其相对应的治疗仍需要进一步研究探讨。

        2. 基于家庭的护理和监测对降低ILD发病率和死亡率至关重要;目前已有相关尝试，如家庭肺功能测定、脉氧测定使得患者在家里即可以接受到专业人员的护理和监测，然而数据分析技术等问题仍存在。

        参考文献

        1. M. Wijsenbeek, A. Suzuki, T.M. Maher, Interstitial lung diseases, The Lancet. 400 (2022) 769–786. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01052-2.