概 要

        2022年8月25日发表在《血液》的一项研究，由Bae等研究证实肺中性粒细胞是一个独特的亚群，其在稳态时主要表现为抑制性表型、炎症刺激下抗炎多于促炎，从而保护肺部免受因机体对损伤、感染或功能紊乱/失调的过度反应导致的损害。

        循序渐进拓展研究深度

        中性粒细胞起源于造血干细胞经共同髓系祖细胞分化而来，作为成熟细胞，它们从骨髓(BM)迁移到血液，除非被激活并被招募到炎症部位，都驻留于血液参与循环。某些中性粒细胞从血循环迁移到不同部位(肝脏、脾脏和骨髓本身)的细胞池，其中最大的血管内细胞池在肺循环。这些边缘化的中性粒细胞用来对抗局部感染，当需要时被释放到循环中。在所有流经之处，常驻的中性粒细胞必须受到严格的调控，以避免对组织(如脆弱的肺泡结构)造成损害。

        为了明确调控肺中性粒细胞(LNs)静息表型的机制，Bae等比较了LNs与骨髓中性粒细胞(BMNs)和血液中性粒细胞(BNs)的生理特征，结果提示LNs具有独特的免疫抑制表型，无论是在稳态还是炎症激活期间。首先，多个基因和表面标志物在LNs发生改变(如图所示)，其中CXCR4表达上调，而粘附分子CD62L表达降低;与其他报道一致，即CXCR4可将LNs封闭于肺内皮，而CD62L(亦称L-选择素)可促使中性粒细胞迁移到炎症部位。

        有趣的是，这种表型也是老化中性粒细胞的特征，稳态时，老化的中性粒细胞在骨髓中被清除;但在炎症期间，它们是第一个到达炎症组织并能有效对抗感染。重要的是，LNs CD11b高表达(CD11bhi)，这与癌症、怀孕或败血症等情况下在其他组织中发现的免疫抑制性中性粒细胞是相似的。在稳态下LNs的数量通过高水平白介素-6(IL-6)维持，而前列腺素E2(PGE2)对其表型诱导至关重要，PGE2通过蛋白激酶A(PKA)和谷氨酰胺转胺酶2(Tgm2)发挥作用。尽管大多数情况下IL-6是促炎的，但它也有再生、代谢和抗炎功能。在肺部，IL-6对中性粒细胞的生存和促进病原体的清除至关重要。Bae等进一步证明，中性粒细胞在肺部环境中会发生局部极化，因为在支气管肺泡灌洗液或PGE2共存培养的BMNs会变成LNs。PGE2还通过延迟LNs的凋亡来增加其寿命。PGE2在下呼吸道的浓度比同期的血液样本高50-80倍，这也证明了肺部存在着这种现象。虽然PGE2的确切来源尚不清楚，但这种脂质介质和IL-6之间的相互依存关系已被证实(例如，PGE2可诱导气道上皮细胞释放IL-6)。

        LNs的另一关注焦点在于受到脂多糖(LPS)或其他促炎刺激时。LNs在被离子霉素刺激后会显示出有效的吞噬作用，并形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，这与BMNs类似。在被相应的受体识别后，LNs对细菌肽(FMLP)和C5a的趋化作用不强。有鉴于此，体内LNs对LPS或大肠杆菌迅速作出反应，从微静脉爬到毛细血管(肺活体显微镜检查，pIVM)是非常重要的，但这个过程取决于CD11b，而CD11b在LNs中高度表达。此外，LNs在LPS刺激下释放较少的肿瘤坏死因子(TNF-α)，但在PMA刺激下产生较高水平的活性氧(ROS)。这展示了一种混合的促炎或抗炎反应。ROS可能是产生NET的必要条件，但LNs没有产生更多的NET，而且重要的是，在细菌刺激下，小鼠肺部没有观察到NET的形成(通过pIVM)。另一方面，TNF-α是一种强力的促炎细胞因子，可诱导炎症介质的级联反应(例如，它是IL-1β的上游)。因此，其较低水平的释放可能会削弱随后的细胞因子风暴。事实上，与野生型小鼠相比，Tgm2-/-小鼠的中性粒细胞针对LPS刺激可释放更高水平的TNF-α、IL-1β和其他炎症细胞因子。

        值得注意的是，炎症期间，许多未成熟的杆状核中性粒细胞被迅速从BM招募到炎症器官，包括肺部。由此假设，在这种情况下，肺部微环境诱导杆状核中性粒细胞重新分型变成LNs的时间是有限的。存在于肺部的新招募的BMNs显示与疾病严重程度强相关。因此，仅靠常驻的抗炎LNs不能防止重度肺部炎症期间的附带损害，但肯定可以将其降至最低。

        Bae等研究也有助于中性粒细胞异质性的讨论。多种疾病期间，不仅有中性粒细胞数量的变化，更存在中性粒细胞特征的变化。虽然BMNs的定向分化是中性粒细胞异质性的一个可能原因，组织中成熟中性粒细胞的重新编程也是中性粒细胞异质性的原因。事实上，正如Bae等进一步证实的那样，当中性粒细胞浸润到各种组织时，它们在转录组水平会发生变化。有关中性粒细胞群异质性的第一份报道来自于一项癌症研究，该研究明确了抗肿瘤N1型和促肿瘤N2型细胞，这些细胞的重编程取决于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和转化生长因子β等因素。GM-CSF的下游作用是诱导产生PGE2，而PGE2可诱导N2免疫抑制表型。虽然PGE2对LNs有同样的免疫抑制作用，但GM-CSF对LN表型的影响很小。

        最近达成的共识，专家们建议用术语状态(states)指代表型不同的中性粒细胞亚群。鉴此，Bae等明确了导致中性粒细胞免疫抑制状态的产生和维持的途径，这将为炎症性肺疾病提供新的治疗目标。

        总 结

        1. 不同于BMNs和BNs，LNs是一种抑制性表型，细胞多个基因和表面标志物发生改变，CXCR4表达上调，CD62L表达降低;

        2. 稳态时LNs的数量通过高水平IL-6维持，而其表型的诱导通过PGE2/PKA/Tgm2途径调控;

        3. LNs的趋化性迁移功能受损，并产生与BMNs不同水平和类型的炎症细胞因子。

        4. Bae等的研究进一步提示中性粒细胞存在异质性。