前列腺素E2的代谢调节损害肺2组固有淋巴样细胞反应
背景:第2组先天淋巴样细胞(ILC2s)在哮喘发病中起着关键作用。非甾体抗炎药(NSAID)-加重性呼吸道疾病(NERD)与前列腺素E2 (PGE2)受体EP2信号减弱有关。然而，PGE2受体EP2和EP4(两者共享相同的下游信号)在调节肺ILC2反应中的各自作用尚未被破译。
背景:第2组先天淋巴样细胞(ILC2s)在哮喘发病中起着关键作用。非甾体抗炎药(NSAID)-加重性呼吸道疾病(NERD)与前列腺素E2 (PGE2)受体EP2信号减弱有关。然而，PGE2受体EP2和EP4(两者共享相同的下游信号)在调节肺ILC2反应中的各自作用尚未被破译。
方法:在IL-33诱导的肺过敏模型中，利用转基因小鼠系和药理学方法研究了PGE2受体EP2和EP4在ILC2介导的肺炎症中的作用。通过体外细胞培养检测了PGE2受体及其下游信号对ILC2代谢激活和效应功能的影响。
结果:EP2而不是EP4的缺乏增强了IL-33诱导的小鼠肺ILC2反应和体内嗜酸性粒细胞炎症。相反，EP4和EP2的外源性激动作用或磷酸二酯酶的抑制作用显著抑制IL-33诱导的肺ILC2反应。机制上，PGE2通过EP2/EP4-cAMP通路直接抑制IL-33依赖的ILC2激活，从而下调STAT5和MYC通路基因表达和ILC2能量代谢。在内源性PG合成或EP2信号被阻断的小鼠中，阻断糖酵解可以减少il -33依赖的ILC2反应，但在PGE2-EP2信号完整的小鼠中则没有。
结论:我们已经确定了一种通过内源性PGE2-EP2信号抑制小鼠肺ILC2反应的最佳机制，这支持了NERD患者中EP2信号缺陷的临床发现。我们的研究结果还表明，外源靶向PGE2-EP4-cAMP和能量代谢通路可能为治疗哮喘和NERD中ILC2引发的肺部炎症提供了新的机会。
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