英国帝国理工学院国家心肺研究所的Kian Fan Chung教授等近期在我国《中华医学杂志(英文版)》介绍了最新的“重症哮喘的特征、表型、机制和治疗方法”，主要内容如下：

        01

        重症哮喘的定义

        重症哮喘(severe asthma)是一种难治性哮喘，是在患者得到有效治疗并且所有其他因素(如用药依从性和合并症)得到解决后仍旧存在哮喘症状。其定义是：当哮喘诊断得以确认且合并症得到治疗时，需要使用大剂量ICS联合第二种控制药物(和/或全身性皮质类固醇)治疗，以防止哮喘在接受这种治疗后仍无法控制。未控制哮喘定义为症状控制不佳的哮喘，出现频繁重度发作、严重发作和气流受限特征。

        02

        重症哮喘的诊断和管理

        患者应在哮喘专科诊所接受哮喘专科医师及多学科团队的评估。多学科团队评估帮助临床医师确认哮喘的典型症状 (波动性呼吸困难、哮鸣、咳嗽) 是由哮喘引起，而不是由可能引起类似临床症状的其他疾病引起。对难治性哮喘患者的系统评估应在重症哮喘诊疗中心进行[表1]。

        表1 难治性哮喘患者的系统评估

        03

        重症哮喘的危险因素和合并症

        重症哮喘表型与遗传因素、哮喘发作的年龄、病程、急性发作、鼻窦炎及炎症特征相关。儿童早期发作的重症哮喘是以过敏和哮喘家庭史为特征，而晚发性重症哮喘通常与女性有关，并且存在肺功能下降、持续性嗜酸性粒细胞炎症、鼻息肉和鼻窦炎以及阿司匹林过敏。肥胖与儿童及成人重症哮喘相关，但其作用与发作时的年龄及过敏性炎症严重程度而不一样。烟草烟雾和环境空气污染是重症哮喘的危险因素，而烟草烟雾、环境空气污染和肥胖亦与糖皮质激素(激素)治疗敏感性相关。存在鼻窦炎、胃食管返流、复发性呼吸道感染及阻塞性睡眠呼吸暂停时，重症哮喘患者将会出现更多的急性发作。未控制的重症哮喘患者将面临较多的危险因素如肺功能下降、反复发生急性发作、激素相关的不良反应和死亡。未来急性发作的风险与急性发作既往史、吸烟史、肺功能差、鼻息肉、肥胖及合并的抑郁症相关。更高的死亡率与哮喘控制差及存在的严重气流阻塞相关。

        04

        长期口服激素治疗

        长期口服激素(OCS)治疗需关注骨质疏松症。随着单抗及生物疗法的出现，OCS的剂量将进一步减少，甚至中断。ERS/ATS推荐使用痰嗜酸粒细胞计数来判断OCS的最低剂量。另外，低水平的痰/血嗜酸粒细胞提示可能是非嗜酸粒细胞炎症表型，并提示对OCS治疗反应不佳。近期专家共识有关 OCS 使用、逐渐减少、副作用、肾上腺功能不全和医患共同决策已发表，将有助于重症哮喘中 OCS 治疗的管理。

        05

        重症哮喘临床表型

        既往将重症哮喘分为早发儿童重症过敏性哮喘、晚发成人嗜酸粒细胞性哮喘、肥胖相关性哮喘、阿司匹林相关性哮喘、吸烟相关性哮喘。“重症哮喘研究项目”中使用无偏倚聚类方法将重症哮喘分为以下3类：(1)轻中度早发特应性哮喘;(2)晚发非特应性肥胖女性哮喘患者伴频繁发作;(3)重度气流阻塞伴每日应用OCS治疗的哮喘患者。欧洲U-BIO- PRED队列包括重度吸烟和戒烟患者，描述了三种重症哮喘表型：(1) 晚发性哮喘伴过去/现在吸烟且合并慢性气流阻塞;(2) 非吸烟重症哮喘伴慢性气流阻塞及持续OCS治疗，(3)肥胖女性哮喘患者伴频繁急性发作且肺功能正常。将痰嗜酸粒细胞增多作为嗜酸粒细胞性哮喘的标志物，可导致两种分类：一种为非嗜酸粒细胞性炎症，其特征为女性肥胖患者中早发型、症状明显组;另一种为嗜酸粒细胞性炎症伴晚发哮喘，与鼻窦炎、阿司匹林敏感性和反复急性发作相关，也在后来被称为重症嗜酸粒细胞性哮喘表型。

        06

        重症哮喘的分子表型

        1. 高T2(T2-high)炎症表型的定义

        气道上皮对过敏原、污染物和感染因素等外部刺激做出反应，从而导致参与先天和适应性免疫应答的细胞如树突状细胞、肥大细胞和先天淋巴样细胞的募集与激活，这些因素促使气道炎症和哮喘病理生理学改变。通过产生胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-25和IL-33等警报素来调控2型炎症因子，这些警报素可在上皮细胞暴露于外界刺激包括环境污染物、病毒和过敏原后诱导生成 [图1]。

        图1 哮喘炎症发生机制

        2. 高T2炎症和重症嗜酸粒细胞性哮喘

        利用痰细胞转录组学对嗜酸粒细胞性和非嗜酸粒细胞性炎症谱之间的差异表达基因进行分级聚类，发现了三种分子表型，即转录组相关基因簇(TAC)1-3。其中TAC1以IL-33受体、嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)和TSLP为特征，且与痰嗜酸粒细胞增多相关的IL-13/2型炎症的基因标签富集程度最高 [图2]。

        图2 重症哮喘表型

        3. 非T2信号通路和中性粒细胞性哮喘

        TAC2即为中性粒细胞性哮喘，其特征包括炎症小体相关基因、α干扰素和肿瘤坏死因子a相关基因，伴有痰液中性粒细胞增多、血清C反应蛋白水平高和患者湿疹患病率高。TAC3的特征是哮喘患者体内常见的代谢通路基因、泛素化和线粒体功能降低，伴有粒细胞缺乏性炎症和少量气流阻塞。可参与哮喘病理生物学发生发展的非T2通路包括1型固有淋巴细胞、炎症小体、中性粒细胞和IL-17的激活、氧化磷酸化和γ干扰素的激活。Th17细胞被认为是导致重症哮喘患者中性粒细胞增多的原因，高IL-17(IL-17-high)哮喘表型导致支气管上皮功能障碍以及抗微生物和炎症反应上调。

        4. 非T2信号通路：气道壁重塑

        气道壁重塑是以气道平滑肌增殖、上皮下纤维化、黏液腺和杯状细胞增生为特征。转化生长因子β、基质金属肽酶10、MET原癌基因及受体酪氨酸激酶(MET)在气道壁重塑中起着重要的作用。80%的重症哮喘患者予高分辨CT(HRCT)检查，可发现气道壁增厚(62%)、支气管扩大(40%)和肺气肿(8%)。

        5. 非T2信号通路：糖皮质激素不敏感

        重症哮喘表现为对糖皮质激素(激素)治疗反应差。激素不敏感定义为应用强的松30mg/日，连续治疗7-12天，呼气峰流速改善仍<15%。激素不敏感与吸烟、细菌感染、肥胖及维生素D缺乏相关。

        07

        重症哮喘的临床表型和生物标志物

        确定重症哮喘诊断后，应确定患者是否属于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的表型[图3]。

        图3 重症哮喘的表型和生物标志物

        08

        重症哮喘的治疗

        重症哮喘患者表型确定后，最终目标是选择治疗方法。患者符合重症过敏性哮喘或重症嗜酸粒细胞性哮喘的标准(T2-high)时，考虑使用新的生物疗法[图 4]。这标志着重症哮喘精准医学的开始。目前尚无针对各种T2低表型的特异性治疗方法，可以考虑长期使用阿奇霉素和支气管热成形术。目前，抗TSLP和抗IL -33抗体疗法正在临床试验中，它们可能同时能针对高T2和低T2表型。

        图4 抗体靶向治疗

        1. 目前的控制治疗

        根据定义，重症哮喘患者需要GINA推荐阶梯式治疗方案的第4-5级，即以使用中-高剂量ICS/LABA为主。建议对大剂量ICS开展试验，若获益不大，则ICS维持剂量应恢复至中剂量。GINA近来推荐ICS/福莫特罗的维持和缓解治对减少重度急性发作有益。ICS/LABA/LAMA的三联治疗被推荐用于治疗重症哮喘，之前研究表明，与单独使用ICS/LABA相比，联用LAMA (噻托溴铵)可进一步改善了肺功能，并减少哮喘急性发作。

        2. 生物抗体疗法

        (1)奥马珠单抗：奥马珠单抗是第一个获批用于治疗哮喘的生物制剂，可结合循环游离IgE，适用于重症过敏性哮喘患者，其血清总IgE为30 ~ 700 IU/mL(部分报道可适用于血清IgE高达1300 IU/mL)。有事后分析发现，血嗜酸粒细胞计数> 260个/mL和FeNO > 19.5 ppb可提示这些患者可能在发作频率降低方面获益最大。然而，在一项前瞻性真实世界研究(PROSPERO研究)中，这些生物标志物对奥马珠单抗治疗结局的预测价值最小，特别是对减少发作的预测价值最小。

        (2)抗IL-5/抗IL-5Ra抗体：美泊利珠单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗：美泊利珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)和贝那利珠单抗(Benralizumab)可阻断IL-5通路，而IL-5通路在嗜酸粒细胞成熟、生存和从骨髓向体循环转化起到关键作用。这三种单克隆抗体已被批准用于血嗜酸性粒细胞计数≥300个/mL并且频繁发作的重症嗜酸粒细胞性哮喘患者。2019年GINA建议在过去一年内接受了第4-5级治疗但哮喘仍未控制的患者，并且血嗜酸粒细胞计数> 300个/mL时，应使用抗IL-5/抗IL-5Ra抗体。ERS/ATS建议血嗜酸粒细胞计数临界值≥150个细胞/mL。

        (3)抗IL-4Ra抗体：度普利尤单抗：度普利尤单抗(Dupilumab)是一种针对IL-4受体a亚基的全人源化单克隆抗体，可阻止IL-4和IL- 13发挥作用。GINA推荐在过去一年内有发作史且血嗜酸粒细胞计数≥150个/mL或FeNO>25 ppb的重症嗜酸粒细胞性哮喘患者，应使用度普利尤单抗。ERS/ATS建议将度普利尤单抗用于重症嗜酸粒细胞性哮喘(包括激素依赖性哮喘)，且不考虑血嗜酸粒细胞计数水平。然而，血嗜酸粒细胞计数和FeNO较高的患者的治疗应答更好。

        (4)重症哮喘的其他治疗：①支气管热成形术：推荐用于≥18岁的重症哮喘伴非T2型炎症及非嗜酸粒细胞性炎症患者;②长期大环内酯类药物治疗：ERS/ATS建议应用于5级治疗时仍表现为哮喘未控制的患者，但不建议用于儿童和青少年。

        09

        未来的发展方向

        靶向2型炎症的生物抗体是哮喘治疗的一大进步，这些生物疗法减少了重症哮喘患者对OCS治疗的需求。目前抗TSLP和抗IL-33抗体等其他生物制剂有待进一步推广，如抗TSLP的特泽利尤单抗(Tezepelumab)。这些药物可能不仅靶向T2，而且靶向非T2。一些非T2靶向疗法(如抗IL-17或抗肿瘤坏死因子抗体疗法)的失败可能是由于对哮喘表型的选择性不足。目前，在重症哮喘治疗过程中，引入这些生物靶向治疗的最佳时机有待确定。

        10

        我的观点

        1. 重症哮喘诊断需要评估患者的病情严重程度，对于治疗依从性差及未规范用药也需予以关注。此外，哮喘的共病如焦虑和抑郁以及社会经济因素引起的患者病情加重也应重视，需要及时进行有效疏导和治疗。

        2. 除了重症哮喘的临床表型外，需加强内型(endotype)研究，利用血液、痰液和肺泡灌洗液等样本寻找重症哮喘患者的生物标记物(biomarker)，以更好的指导表型判断以及治疗方案的选择。哮喘候选基因众多，但目前仍缺乏对哮喘基因型(genotype)的研究。

        3. 靶向2型炎症的生物疗法可有效改善重症哮喘患者病情，减少激素类药物的使用，但最佳治疗时机、治疗疗程、病情平稳后如何降级治疗等仍需进一步研究，价格因素及药物可及性也限制了我国哮喘患者的精准治疗。

        参考文献

        1. Chung KF, Dixey P, Abubakar-Waziri H, Bhavsar P, Patel PH, Guo S, Ji Y. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022 May 30. doi: 10.1097/CM9.0000000000001990. Epub ahead of print. PMID: 35633594.

        2. 吉宁飞，黄茂. “重症哮喘”还是“重度哮喘”. 中华结核和呼吸杂志，2016,39(5)：413-414.