引 言

        哮喘是一种以气道炎症和支气管高反应性为特征的疾病，可引起可逆的气流阻塞和气道重塑。目前，哮喘影响全球约3亿人，是儿童中最常见的慢性疾病。哮喘是一种异质性疾病，发病年龄已成为不同表型的重要决定因素。儿童期发病的哮喘约70%是特应性哮喘，伴有Th2型的气道炎症，且对皮质类固醇治疗有反应，预后良好;而成人期发病的哮喘有79% -88%是非特应性，主要是女性，对皮质类固醇的反应性较低，可导致持续的气流限制。儿童期发病哮喘的危险因素包括遗传易感性和病毒性呼吸道感染，而成人期发病哮喘的决定因素包括肥胖、职业暴露、女性性激素、过敏性鼻炎、暴露于烟草烟雾和有压力的生活事件。

        由于慢性炎症、全身性皮质类固醇的使用、体育活动减少和睡眠不良等，哮喘中普遍存在心血管、代谢、内分泌、呼吸和精神疾病等合并症。这些合并症可能通过疑似哮喘的症状而掩盖哮喘的诊断，且合并症的治疗与哮喘治疗可能相互影响。尽管有报道称儿童期发病哮喘和成人期发病哮喘在严重程度和危险因素方面存在差异，但大多数关于哮喘合并症的研究并未考虑哮喘的发病年龄。

        现有的少数研究调查了儿童期和成人期发病哮喘与无哮喘相比的合并症，然而，没有一项研究调查成人期发病哮喘与儿童期发病哮喘的合并症。因此，本文研究建议确定：1.儿童期和成人期起病哮喘与无哮喘的合并症;2.成人期起病哮喘与儿童期起病哮喘的合并症;3.在美国大样本代表人群中与哮喘诊断年龄相关的合并症。

        方 法

        研究分析了2001至2018年全美健康与营养调查(NHANES)中年龄≥40岁、有哮喘、合并症并对协变量(年龄、性别、社会人口特征、种族/民族、家庭年收入、吸烟和健康保险覆盖率)校正的27 437名成年参与者的数据。研究纳入了广泛的常见合并症，包括肺功能评估和FeNO，并且使用基于问卷和实验室检查结果的组合来严格定义病例。对所有模型进行协变量和潜在混杂因素的校正，以最小化残留混杂。用Logistic回归分析来确定与哮喘表型和哮喘诊断年龄相关的合并症。

        结 果

        描述性结果

        共纳入27 437名参与者，中位年龄55岁。既往哮喘患病率为4.4%，儿童期发病和成人期发病的现患哮喘患病率分别为2.7%和5.5%。儿童期发病的现患哮喘病人大多为男性、非西班牙裔黑人、当前吸烟者，以气流阻塞、高甘油三酯血症、类风湿性关节炎(RA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患病率为最高。成人期发病哮喘患者的年龄较大，大多是非西班牙裔白人或曾经吸烟的人。他们有最高的肥胖患病率、高血清甘油三酯临界值、188bet在线平台网址 、高血压、心血管疾病(CVD)、慢性肾病、骨关节炎(OA)、其他/未知关节炎、癌症或癌症史、贫血、PHQ-9评分提示参与者均有抑郁表现(表1)。

        既往哮喘和无哮喘的比较

        经协变量校正后，与无哮喘相比，既往哮喘患者与高血压、CVD、OA和其他/未知关节炎的高风险相关，并且与气流阻塞和COPD的较高患病率相关(表2)。与无哮喘相比，既往哮喘患者的FEV1/FVC比值、PEF、FEF25-75%降低，FeNO较高(表3)。

        儿童期发病哮喘和无哮喘的比较

        经协变量校正后，与无哮喘相比，儿童期发病的哮喘患者其肥胖概率升高35%，高胆固醇血症概率降低45%。儿童期发病哮喘患者的188bet在线平台网址 、高血压、CVD、RA、OA和其他/不明原因关节炎的发病概率增加30%至3.1倍。儿童期发病哮喘患者其癌症或癌症病史、贫血和抑郁的概率增加29%到98%，气流阻塞概率增加了近3倍(表2)。与无哮喘相比，儿童期发病哮喘患者的FEV1/FVC、PEF和FEF25-75%降低，FeNO升高(表3)。

        成人期发病哮喘和无哮喘的比较

        经协变量校正后，与无哮喘相比，成人期发病哮喘的肥胖、高甘油三酯血症临界值和高甘油三酯血症发病风险增加28%到93%;188bet在线平台网址 、高血压、CVD、RA、OA和其他/未知关节炎的发病率增加53%到2.55倍;癌症/癌症史、贫血和抑郁发病率增加44%-2.19倍。气流阻塞的概率增加了2.5倍(表2)。与无哮喘相比，成人期发病哮喘的FEV1/FVC 、PEF 和FEF25-75%降低，FeNO升高(表3)。

        现患哮喘和既往哮喘的合并症

        经协变量校正后，与既往哮喘相比，儿童期发病现患哮喘的CVD和RA发病率增高63%-2.4倍，FEV1/FVC和FEF25-75%降低，FeNO升高(表2，表3)。与既往哮喘相比，成人期发病的现患哮喘与肥胖、高甘油三酯血症、高血压、CVD、RA、OA、其他/未知关节炎、抑郁和气流阻塞的高患病率相关(表2)。与既往哮喘相比，成人期发病现患哮喘的FEV1/FVC较低，FeNO较高(表3)。

        成人期与儿童期发病的现患哮喘的合并症

        经年龄和协变量校正后，与儿童期发病哮喘相比，成人期发病哮喘与肥胖、高胆固醇血症、高血清低密度脂蛋白胆固醇和高血清甘油三酯的高风险相关，还与OA和其他/未知关节炎的更高概率相关(图1)。成人期发病的现患哮喘的肺功能损害和气道炎症与儿童期发病的现患哮喘无显著差异(表3)。

        哮喘的诊断年龄与合并症的关系

        经协变量校正后，哮喘诊断年龄较大与肥胖、高甘油三酯和高甘油三酯血症临界值、188bet在线平台网址 、高血压、OA和其他或未知关节炎的发病率增加相关。哮喘确诊的年龄与COPD发病率之间呈负相关(图2)。哮喘确诊的年龄每降低5岁，COPD 发病率增加12%。而哮喘诊断的年龄与肺功能受损或气道炎症之间没有关联(表3)。

        讨 论

        尽管有重要的证据表明合并症在哮喘中很普遍，但很少有研究通过区分儿童期和成人期发病来检查哮喘合并症与非哮喘合并症的患病率。在这个全美代表性样本中，经协变量校正后，既往和/或现患哮喘的参与者比无哮喘的参与者有更高的肥胖、血脂异常、188bet在线平台网址 、高血压、CVD、关节炎、癌症或癌症史、贫血、抑郁和/或气流阻塞的患病率。在现患哮喘的参与者中，成人期发病哮喘的肥胖、血脂异常、OA和其他/未知关节炎的患病率高于儿童期发病的哮喘。哮喘诊断年龄越大与188bet在线平台网址 和高血压越相关，而哮喘诊断年龄越小，COPD的发病率越高。

        但该研究也存在局限性。由于NHANES的横断面设计，无法确定哮喘和合并症之间的时间关系。研究分析仅将现患哮喘分为儿童期发病和成人期发病，在儿童期发病的现患哮喘成年人中，无法区分那些是从童年持续到成年的哮喘患者抑或那些缓解后复发的儿童期发病哮喘患者。未来的研究应包括哮喘的纵向评估，以确定疾病和合并症之间的时间间隔。

        表 1 研究参与者的总体特征和哮喘亚型特征 (N= 27,437)

        表 2 NHANES 2001-2018过去哮喘以及当前儿童和成人哮喘发作与无哮喘相关的调整优势比和 95% CI(N = 27,437)图片

        注：* P < 0.05，** P < 0.01 ***， P < 0.001。所有模型都针对年龄、性别、种族/民族、贫困收入比率、吸烟包年、健康保险和 NHANES 调查周期进行了校正。

        表 3. NHANES 2007-2012 (N= 27,437) 过去哮喘以及当前儿童和成人哮喘发作与肺功能和呼出气一氧化氮之间关联的校正回归系数 (β [95% CI])

        注：* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001。所有模型都针对年龄、性别、种族/民族、PIR、吸烟包年数、健康保险和 NHANES 调查周期进行了校正。

        图 1. 目前患有哮喘的成人与儿童期发作哮喘相关的合并症

        注：LDL，低密度脂蛋白;CVD, 心血管疾病;CKD，慢性肾脏病;COPD，慢性阻塞性肺疾病。

        图 2. 哮喘诊断年龄与成人哮喘合并症之间的关联

        注：LDL，低密度脂蛋白;CVD, 心血管疾病;CKD，慢性肾脏病;COPD，慢性阻塞性肺疾病。哮喘诊断年龄每增加 5 年报告的优势比，并根据年龄、性别、种族/民族、贫困收入比率、吸烟包年数、健康保险和 NHANES 调查周期进行调整。