特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)可能成为第一个通过衰老科学来治疗的退行性疾病。人们知道这种疾病---与其他退化性疾病一样---与衰老过程有关，但其分子原因尚不清楚。由Maria A. Blasco领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的端粒与端粒酶小组多年来一直致力于解决这方面的问题。

        在一项新的研究中，Blasco团队准确地缩小了在因衰老过程而发生改变时导致纤维化的细胞的范围：肺泡II型肺细胞(alveolar type II pneumocyte)，即负责肺组织再生的细胞。相关研究结果于2022年10月6日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Consequences of telomere dysfunction in fibroblasts, club and basal cells for lung fibrosis development”。

        Blasco解释说，“这一发现的意义在于，它表明在开发任何针对特发性肺纤维化的疗法中，应当靶向作用于哪些细胞。”

        端粒功能失常

        受肺纤维化影响的人由于其肺部组织变得僵硬和形成瘢痕组织而逐渐丧失呼吸能力。这种疾病目前无法治疗，具有潜在的致命性，在西班牙大约有8000人受到影响。

        近年来，Blasco团队已证明，当端粒(保护染色体末端的分子结构)在肺细胞中不再正常运作时，就会触发肺纤维化。端粒与衰老有关：它们在一生中不断缩短，这可能导致它们随着身体的衰老而失去正常工作的能力。

        然而，在肺部有几种不同的细胞类型，包括肺泡II型肺细胞、成纤维细胞、棒状细胞(club cell)和基底细胞，在此之前还没有研究过这些细胞中哪一种是端粒功能失常引起的肺纤维化的起源。

        只有当肺泡II型肺细胞中的端粒被破坏时才会产生纤维化

        这项新研究调查了破坏不同类型肺细胞的端粒是否会导致纤维化。它是通过在这些细胞类型中的每一种中让一个叫做TRF1的基因失活来实现的，该基因控制着一种对端粒正常运作至关重要的蛋白的合成。基于此，这些作者证实了对肺纤维化真正重要的细胞是肺泡II型肺细胞。

        棒状细胞中Trf1的缺失增加了棒状细胞的端粒损伤、细胞周期阻滞和分化，减少了棒状细胞的增殖。

        这些作者在论文中写道，“我们发现，在成纤维细胞、棒状细胞和基底细胞中剔除TRF1不会导致肺间质纤维化，这突显了肺泡II型肺细胞是肺间质纤维化起源的相关细胞类型。

        这些作者还基于一种能激活体内修复端粒的酶---端粒酶---产生的基因疗法设计了一种治疗肺纤维化的策略。这种疗法已经获得了专利，并成立了一家新的公司---端粒治疗公司(Telomere Therapeutics)。

        Blasco说，“肺纤维化现在是研究衰老的首要疾病。如果我们成功地治愈了它，这将是第一次成功治疗了由衰老引起的疾病。”

        参考资料：

        1. Sergio Piñeiro-Hermida et al. Consequences of telomere dysfunction in fibroblasts, club and basal cells for lung fibrosis development. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-32771-6.

        2. Study: Treatment of pulmonary fibrosis should focus on the telomeres of the cells that regenerate the lungs

        https://medicalxpress.com/news/2022-10-treatment-pulmonary-fibrosis-focus-telomeres.html