背景和目的

        外科手术是可切除非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段，但仍有30%-55%的患者术后会复发和死亡。新辅助化疗是部分可切除NSCLC的重要治疗手段，但单纯新辅助化疗仅能提升患者5年无复发率和生存率的5%-6%。亦有研究表明免疫治疗已在晚期NSCLC中取得显著疗效，并可改变晚期NSCLC的治疗模式，如纳武利尤单抗作为抗PD-1抗体，可改善肿瘤抗原特异性T细胞反应，改善T细胞效应功能。

        免疫治疗和化疗在一定程度上都可改善NSCLC患者的预后，因此免疫联合化疗作为新辅助治疗能否使患者获益更大已引起了众多学者们的关注。

        本文研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗这一新辅助治疗与单用标准含铂双药化疗对可切除NSCLC(IB-IIIA期)患者的有效性和安全性，该研究团队进行了一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验。

        研究对象和方法

        研究纳入358例患者，术前接受1:1随机分组。179例患者分配至纳武利尤单抗360mgIV +含铂双药化疗(每3周一次，最多3个周期);179例患者分配至单用含铂双药化疗(每3周一次，最多3个周期)。

        入组标准具体如下：

        1. 年龄≥18岁

        2. 诊断：IB期(≥4 cm)—IIIA期可切除NSCLC患者(根据AJCC-TNM 7th)

        3. ECOG体能状态评分：0—1分

        4. 治疗前肿瘤组织有可用于评估程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达

        5. 排除已知ALK易位或EGFR突变的患者。

        此试验包括：新辅助治疗持续3个周期，治疗后的6周内手术，术后辅助放/化疗持续4个周期。主要结果指标：①无进展生存期(EFS);②病理完全缓解(pCR，原发肺部肿瘤和采样淋巴结中无存活肿瘤细胞)。次要结果指标：①主要病理缓解(MPR，原发肺部肿瘤和采样淋巴结中存活肿瘤细胞≤10%);②至死亡或远处转移的时间(TTDM，从随机分组之日到首次远处转移之日或在无远处转移者死亡之日);③总生存期(OS)。研究结局：①客观应答率(ORR，从基线到术前影像学中实体肿瘤按照评估标准达到完全缓解和部分缓解的患者占比);②手术可行性和手术相关并发症;③预测生物标志物：PD-L1、TMB、ctDNA。

        结 果

        1. 主要结局

        (1)新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗比单独化疗显著延长了无事件生存期。联合治疗组的中位EFS为31.6个月(95%CI ≤30.2)，而单独化疗组的中位EFS为20.8个月(95% CI 14.0-26.7)。新辅助联合治疗与单独化疗的疾病进展/复发/死亡的风险比为0.63(97.38% CI 0.43-0.91;P = 0.005)。

        (2)新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗比单独化疗的pCR患者比例明显增高。联合治疗组的pCR为 24.0%(95% CI 18.0-31.0)，而单独化疗组的pCR为2.2%(95% CI 0.6-5.6)。新辅助联合治疗与单独化疗的比值比13.94 (99% CI 3.49-55.75;P<0.001)。

        (3)探索性结局：新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗中pCR患者的EFS均长于No pCR患者的EFS。

        NR: 未达到EFS;Not computed: 单独化疗组仅有4人达到EFS，故未计算风险比)

        2. 次要结局

        (1)新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗比单独化疗，产生MPR的患者比例明显增多(36.9%vs.8.9%;比值比5.70，95%CI 3.16-10.26)。

        (2)新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗均未达到中位总生存期，死亡风险比0.57(99.67%CI 0.30-1.07;P=0.008)。

        (3)辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗，死亡或远处转移的风险比为0.53(95%CI 0.36~0.77)。

        3. 亚组分析结局

        无论肿瘤分期、组织学分型，PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)表达水平如何，所有关键亚组的EFS、pCR均倾向于新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗组。如图2B、图3B所示 (*亚组小，分析没有足够的统计学意义)。

        (1)IIIA 期NSCLC患者的获益幅度大于IB期和II期NSCLC患者;

        (2)非鳞癌NSCLC患者的获益幅度大于鳞状组NSCLC患者;

        (3)PD-L1 表达≥1%的患者获益幅度大于PD-L1<1%的患者;

        (4)接受卡铂化疗的患者获益幅度大于接受顺铂化疗的患者。

        4. 研究性结局

        在OS、TTDM、MPR、EFS2、ORR和放射学降级这些指标中，均倾向于新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗组。

        (1)ORR：纳武利尤单抗联合化疗组的ORR显著高于单独化疗组 (56.3% vs. 37.4%) 。

        (2)ctDNA：纳武利尤单抗联合化疗组的ctDNA清除患者占比显著高于单独化疗组(56% vs. 35%)。ctDNA清除患者的PFS长于ctDNA未清除患者的PFS; ctDNA清除的pCR患者占比多于ctDNA未清除的pCR患者占比。在新辅助治疗期对ctDNA的预处理水平是预测术后复发的潜在早期指标。

        (3)手术可行性：与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组中，因疾病进展手术取消率更低，手术持续时间更短，微创手术更多见，全肺切除术更少见，手术实体肿瘤R0切除更多见，且在IIIA期NSCLC患者中更为明显。

        5.安全性结局

        与单独化疗相比，新辅助治疗纳武利尤单抗联合化疗保证了患者用药的安全性，不良事件(AE)发生率未显著增加。

        (1)治疗性AE：纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组出现治疗性AE(82.4%vs.88.6%)，较为常见的AE(所有患者中至少5%发生)包括：恶心、贫血、便秘、食欲下降、中性粒细胞减少。其中两组出现3~4级AE分别为33.5% vs. 36.9%，最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少(8.5%vs. 11.9%)。

        (2)手术AE，纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组术后出现AE(41.6% vs. 46.7% )，较为常见的AE(所有患者中至少5%发生)包括：贫血、疼痛、切口部位并发症、操作性疼痛、肺炎。其中各组出现3~4级AE(11.4% vs.14.8% )，最常见的3/4级AE是肺炎(2.0%vs. 3.0%)。

        (3)免疫相关AE(irAE)包括：皮疹，过敏，肺炎，内分泌系统疾病。

        结 论

        在可切除的 NSCLC 患者中，与单独新辅助化疗相比，予纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗可显着延长患者的EFS，达到pCR的患者占比更多，不影响手术可行性，未明显增加AE的发生率。

        我的观点

        1. 该临床研究为可切除NSCLC(IB-IIIA期)患者提供了新辅助治疗的又一优化选择，即纳武利尤单抗联合化疗，无论是疗效及安全性均较好。

        2. 实验数据分析发现：① 新辅助联合治疗组中pCR患者的EFS比No pCR患者的EFS长，推测pCR可能与EFS密切相关—新辅助联合治疗组中pCR的显著提升可能为患者长期生存获益带来了病理学优势。pCR有望成为可切除 NSCLC患者的早期生存预测指标，故pCR与EFS的关系有待在涉及NSCLC患者的其他新辅助治疗试验中行进一步评估。②在新辅助联合治疗组中已观测到相较单独化疗组的OS早期获益趋势，但实验中对于OS生存数据的研究尚不成熟，且临床上pCR和MPR的获益能够转化为患者OS获益仍值得进一步探索。

        3. 目前多种新辅助免疫治疗模式正在积极探索中，而完成新辅助治疗后达到和未达到pCR的患者如何选择合适的辅助治疗，达到影像学完全缓解CR的患者是否具有免于手术的可能等，均需要进一步探索。目前也有多项免疫新辅助治疗研究对生物标志物进行了探索性分析，如HRD基因通路状态、ALDH-1的表达等。该研究也不例外，在以PD-L1、TMB以及ctDNA作为关键因素的亚组分析中均发现新辅助治疗联合用药的早期获益结局，表明PD-L1、TMB以及ctDNA可作为新辅助治疗预后的早期预测指标，但因实验中亚组较小，尚需进一步研究甄别可以从新辅助治疗免疫治疗联合化疗中最大获益的人群，达到个体化精准治疗的目的。

        参考文献

        1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386(21):1973-1985.doi:10.1056/NEJMoa2202170

        2. Kang J, Zhang C, Zhong WZ. Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: State of the art. Cancer Commun (Lond) 2021;41(4):287-302. doi:10.1002/cac2.12153