01慢阻肺-支扩重叠的诊断及治疗困惑

        慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)与支气管扩张症(简称支扩)是病理生理机制不同的两种疾病，因有相同的临床表现，常常被同时诊断。比如，当患者胸部CT表现为支扩，肺功能符合气流阻塞，且存在吸烟史，往往同时诊断两种疾病，即慢阻肺-支扩重叠。慢阻肺-支扩重叠的患者呼吸道症状更明显，肺功能损害程度更严重，预后更差。不同文献报道的慢阻肺-支扩重叠在慢阻肺患者中占比为4%~72%不等1，而在将慢阻肺作为支扩病因的研究中占比为8.1%~20%不等2。分歧主要在于诊断标准的不同，目前尚无诊断慢阻肺-支扩重叠的统一标准。

        慢阻肺与支扩的治疗不甚相同，当诊断慢阻肺-支扩重叠，抗炎药物(尤其糖皮质激素)、抗菌药物及抑制粘液分泌等治疗的适应证应如何把握?目前对慢阻肺-支扩重叠的病理生理学缺乏深入的了解，尚无临床实践指南。因此，通过内型分型试图探索慢阻肺-支扩的病理生理机制，对指导治疗非常有意义。

        02慢阻肺-支扩重叠的病理生理机制与支扩更相似

        Huang JTJ等3学者试图从痰微生物组及蛋白质组学方面探索慢阻肺、支扩及慢阻肺-支扩重叠的内在区别，该研究采用的慢阻肺-支扩重叠诊断标准见表1。研究结果提示慢阻肺-支扩重叠患者的主要特征为微生物多样性下降及变形菌高丰度、中性粒细胞炎症、粘蛋白高表达及革兰氏阴性感染(主要是铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌感染)，这些特征均与支扩相似，而与慢阻肺明显不同。慢阻肺患者表现为MUC5B和几种肽酶抑制剂的表达升高，共生类群的丰度更高以及微生物组的多样性更高。提示慢阻肺-支扩重叠的病理生理机制可能与支扩更相似，而与慢阻肺有显著差别。

        表1 慢阻肺-支扩重叠的诊断标准

        注释：a支扩的HRCT诊断标准：支气管内径/伴行动脉直径>1;距外周胸膜1 cm或接近纵隔胸膜范围内可见支气管影。

        03基于微生物组和蛋白质组学的内型分析对治疗的指导意义

        根据痰微生物组及蛋白质组学分析将慢阻肺、支扩及慢阻肺-支扩重叠分为5种内型(见图1及表2)。Ⅰ型为多样性和保护型，微生物多样性高，多为共生类菌群，预后最佳，通常不需要额外的抗炎或抗菌药物治疗。Ⅱ型为“嗜血杆菌蛋白水解”型，以嗜血杆菌为主，MMP8/MMP9表达增加，而MUC5AC/MUC5B表达降低;可选择阻断基质金属蛋白酶活性的药物(比如四环素治疗慢阻肺的临床试验)。Ⅲ型为“感染与上皮反应”型，微生物多样性下降，以变形菌为优势菌，IgJ、PIGR、SLPI和MUC5AC/MUC5B均高表达;治疗方案同支扩，此外建议应用大环内酯类，既能抗铜绿假单胞菌，也能抑制上皮分泌MUC5AC。Ⅳ型为中性粒细胞胞外捕获蛋白高表达型，变形菌属丰度增加;建议应用二肽基肽酶I(DPP1)抑制剂(比如Ⅲ期临床试验brensocatib治疗支扩)，通过抑制对中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的激活而降低支扩等炎症性疾病的损伤作用。Ⅴ型由Th2炎症驱动型，治疗建议ICS或针对Th2炎症治疗。

        图1 基于痰液微生物组和蛋白质组学的5种内型

        表2 基于微生物及蛋白质学组的不同内型的治疗建议

        04我都观点

        对于胸部CT表现为支扩、肺功能有阻塞的患者，诊断为慢阻肺合并支扩在临床中最常见，但临床转归与慢阻肺完全不同。由于气道结构的改变，支扩患者可能有不同的气流受限模式，包括阻塞性、限制性或混合性肺功能障碍5。我们既往研究通过分析支扩影像学特征与肺功能的相关性，证实囊状支扩和静脉曲张型支扩患者中肺通气功能异常比例均显著高于柱状支扩患者，囊状支扩更易出现阻塞性肺通气功能障碍，而且支扩HRCT评分与 FVC、FEV1、IC、FVC%预计值、FEV1%预计值及FEV1/FVC均呈显著负相关关系4。关伟杰等5,6学者研究发现支扩患者FEV1和FVC的降低在急性加重期和稳定期的差异没有统计学意义(在基线水平的5%以内)，而且急性加重期支扩患者的脉冲示波参数或肺清除指数与稳定期亦无显着差异。这一点与哮喘或慢阻肺患者在急性加重期肺功能的显著下降不同，提示支扩的气流受限形成机制与慢阻肺或哮喘是不同的。有必要对慢阻肺-支扩重叠患者进行队列研究，随访观察临床转归。

        将胸部CT表现为支扩、肺功能存在阻塞性通气功能障碍的患者进行亚组分析发现，一部分患者表现为起病年龄>40岁，有长期吸烟史，以双上肺为主的小叶中央型肺气肿或全小叶型肺气肿，以及胸部CT表现为双下肺为主的柱状支扩;而有一部分患者起病年龄<40岁，无吸烟史，胸部CT以囊状支扩为主(未发表)。我们假设这两部分患者的病理生理学机制可能是完全不同的，具体病理生理学机制尚需进一步验证。因此，我们建议对慢阻肺-支扩重叠的患者再根据支扩类型及胸部CT评分进一步行亚型分析。

        总之，Huang JTJ等学者从病理生理学机制深入探索慢阻肺、支扩及慢阻肺-支扩重叠的内型区别，为今后的精准治疗提供思路。

        参考文献

        1 Polverino E, Dimakou K, Hurst J, Martinez-Garcia MA, Miravitlles M, Paggiaro P,Shteinberg M, Aliberti S, Chalmers JD. The overlap between bronchiectasis and chronic airway diseases: state of the art and future directions. Eur Respir J 2018; 52

        2 Aksamit TR, O'Donnell AE, Barker A, Olivier KN, Winthrop KL, Daniels MLA, Johnson M, Eden E, Griffith D, Knowles M, Metersky M, Salathe M, Thomashow B, Tino G, Turino G, Carretta B, Daley CL, Bronchiectasis Research Registry C. Adult Patients With Bronchiectasis: A First Look at the US Bronchiectasis Research Registry. Chest 2017; 151: 982-992

        3 Huang JTJ, Cant E, Keir HR, Barton AK, Kuzmanova E, Shuttleworth M, Pollock J, Finch S, Polverino E, Bottier M, Dicker AJ, Shoemark A, Chalmers JD. Endotyping COPD, Bronchiectasis and the 'COPD-bronchiectasis Association'. Am J Respir Crit Care Med. 2022. doi: 10.1164/rccm.202108-1943OC.

        4 吴凤娟; 亓倩; 胡青; 徐立升. 支气管扩张症患者肺部CT影像学特征与临床表现的相关性. 中华医学杂志 2019;99 (38): 2982-2988

        5 Guan WJ, Gao YH, Xu G, et al. Characterization of lung function impairment in adults with bronchiectasis. PLoS One 2014; 9: e113373

        6 Guan WJ, Gao YH, Xu G, et al. Inflammatory responses, spirometry, and quality of life in subjects with bronchiectasis exacerbations. Respir Care 2015; 60:1180-1189