背景

        临床试验表明，Dupilumab对于未控制哮喘患者长达1年的治疗获益。本研究旨在评估dupilumab对中-重度哮喘患者的长期安全性和有效性，因为目前还没有dupilumab延长治疗超过1年的数据。

        方法

        TRAVERSE是一项开放标签推广研究，在27个国家的362家医院和临床中心开展，评估了dupilumab 300 mg /2周至96周在成人和青少年(12-84岁)完成过前期dupilumab与哮喘研究(2A期 EXPEDITION期，2B期 DRI期[P2b]， 3期QUEST或VENTURE)的中-重度或口服激素依赖的重度哮喘患者中的安全性和有效性。主要终点是发生任何治疗诱发不良事件的患者数量和百分比。次要终点包括治疗期间的哮喘急性发作的年概率(AER)，以及与前期研究基线相比，支气管舒张剂使用前FEV1的变化、哮喘控制问卷五项(ACQ-5)、哮喘生活质量问卷(AQLQ)、2型生物标志物(血液嗜酸性粒细胞和血清总IgE)和抗药物抗体的变化(ADAs)。统计分析是描述性的。研究报告了在所有入组患者中的安全性，以及在非口服激素依赖性哮喘患者和以下亚组患者中的有效性，包括接受148周治疗的2型炎症表型患者。本研究已在ClinicalTrials.gov注册, NCT02134028。

        结果

        2014年8月5日至2019年10月11日，在2302例评估纳入标准的患者中，2282例成人和青少年入选(中位年龄50岁，女性62.1%，男性37.9%)。TRAVERSE研究期间的安全性与已知的dupilumab安全性一致。在整个研究期间，报告治疗诱发不良事件的患者比例与在前期研究中观察到的相似，范围波动在76.3%至94.7%。报道最多的治疗诱发不良事件是鼻咽炎(17.5 - 25.9%)、注射部位红斑(2.2 - 23.4%)和支气管炎(9.3 - 19.0%)。严重哮喘急性发作(0.5 - 3.6%)和肺炎(0.7 - 2.7%)是报道最多的严重不良事件。有4例治疗诱发不良事件导致死亡。TRAVERSE研究期间的疗效也与前期研究的结果一致。在非口服激素依赖的患者中，在前期研究和治疗组中，AER保持较低(0.277 - 0.327)，支气管舒张剂前FEV1改善持续到治疗96周结束(前期研究和治疗组，较基线的平均变化范围为0.22 L [SD 0.44] - 0.33 L[0·44])，ACQ-5和AQLQ评分改善持续到48周评估的最后一个时间点。使用支气管舒张剂前的FEV1迅速改善，在前期研究接受安慰剂的患者中使用dupilumab，所有结局指标均出现持续改善;在继续接受dupilumab的患者中观察到AER、哮喘控制和健康相关生活质量有进一步改善。血嗜酸性粒细胞和血清总IgE呈进行性下降。ADA状态对安全性和有效性没有影响。在对2型炎症表型亚组患者随访148周发现，AER进行性下降，初始肺功能改善持续至148周。

        结论

        数据显示，当治疗延长至148周时，dupilumab在成人和青少年中-重度哮喘患者中的安全性和有效性持续。因此，以上发现支持dupilumab在此类患者群体中的长期使用。

        点评

        dupilumab是一种全人源单克隆抗体，与IL-4受体的α亚基相结合。通过阻断该受体，抑制了IL-4和IL-13的活性，2018年，美国FDA批准dupilumab成为哮喘生物制剂家族中的最新治疗药物，目前被用于治疗嗜酸粒细胞性哮喘，也可用于治疗外用处方疗法不能充分控制病情的6岁及以上儿童的中-重度特应性皮炎。本研究前期曾有高质量研究结果显示，对于6-11岁患有中-重度未控制哮喘的患儿，隔周接受dupilumab附加治疗持续52周，相比安慰剂组，哮喘急性发作更少，肺功能和哮喘控制水平更好。本研究在前期研究基础上，对治疗组和安慰剂组患者均继续进行dupilumab治疗，发现dupilumab治疗成人和青少年中-重度哮喘长期安全性可接受，随治疗时间延长至148周，哮喘急性发作率、肺功能、哮喘控制和生活质量的改善持续或进一步改善。但dupilumab治疗中-重度哮喘的具体疗程尚需进一步研究，长期使用的副作用是否会随治疗时间的进一步延长而显现有待考究。

        参考文献：

        Michael E Wechsler, Linda B Ford, Jorge F Maspero, et al. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate-to-severe asthma (TRAVERSE): an open-label extension study. The Lancet. Respiratory medicine 2022 01;10(1):11-25 doi:10.1016/S2213-2600(21)00322-2.

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        翻译：

        国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

        首都医科大学附属北京儿童医院 呼吸科 高琦

        审校：

        国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

        首都医科大学附属北京儿童医院 翻译小组